Munkahelyi ártalmak, hatás vizsgálatok: veszélyes vegyi anyagokkal történő munkavégzés kockázatbecslése, kockázatcsökkentési stratégiák Dr. Major Jenő OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság ELTE, TTK, 2015

VILÁGELSŐK OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

A mérgező hatások fő típusai Akut és szub-akut toxikus hatások Késői toxikus hatások – Daganatkeltő hatások – Idegrendszeri hatások – Hormonális hatások – Immunkárosító hatások – Utódkárosító hatások Kiemelt kórok: expozíció vegyi anyagokkal! Késői toxikus hatások: a krónikus, nem-fertőző betegségek kialakulásának kockázata emelkedik! Sztochasztikus hatások: nincs küszöbdózis! Determinisztikus hatások: van biztonságos szint (?) OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Mérgezési esetek a években OKK Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság (OKBI saját adatok) Összes bejelentett eset: (100%) (100%) Gyógyszermérgezés: (61,9%) (55,9%) Egyéb (pl. alkohol): (22,6%) (28.2%) Háztartási, ipari anyag: (9,2%) (8,7%) Kábítószer: 978 (5,4%) (6,4%) Kimenetel: Halálos: 103 (0,57%) 76 (0,41%) Nemek: Nők: (51.2%) (49,9%) Férfiak: (48,8%) (50,1%) Korcsoport: Gyermekek (0-14 év): (9,7%) (10,0%) Serdülők (15-20 év): (11,3%) (10,9%) Szándék: Szuicid: (42,2%) (36,5%) Abúzus: (26,9%) (39,7%) (100%) (42,3%) (34,9%) (7,2%) (15,1%) 81 (0,34%) (42,8%) (57,2%) (9,0%) (13,8%) (28,1%) (46,9%) !

Hematológiai eltérés Cukorbetegség Veseproblémák 56,3% 43,8% 31,3% 18,8% 22,9% 12,5% Összesen 48 donor A legsúlyosabb klinikai eltérések gyakorisága színesfémekkel exponált dolgozók körében OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Forrás: Rosszindulatú daganatos halálozás, WHO 2002 OrszágKorra standardizált mortalitási ráta ( lakosra, SMR) Mongólia306.0 Bolívia256.0 Magyarország201.0 Grenada,199.0 Sierra Leone,181.0 Lengyelország,180.0 Angola,179.0 Cseh Köztársaság,177.0 Peru,175.0 Szlovákia,170.0 Uruguay,170.0 Libéria,169.0 Niger,169.0 Koreai Köztársaság,169.0 OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Év Halálozások lakosraA halálozási gyakoriság A halálozások száma jutó halálozás évi átlagos változása%-os aránya az %-banösszhalálozásban : 2,0 3, : nem ért. 8, : 2,8 9, : -1,5 21, ,7 Forrás: Józan P.: Magyar Tudomány, 2005/8. pp.931. Rosszindulatú daganatos halálozás Magyarországon a XX. században 2003-ban a halálozások száma , a standardizált halálozási arány 1047,9 százezrelék volt Országos Kémiai Biztonsági Intézet

Cigarettafogyasztás Férfiak halálozása A férfiak tüdőrákos halálozása lakosra (KSH adat) OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Foglalkozási eredetű daganatok gyakorisága (5) Doll R, Peto R. J Natl Cancer Inst, 66: (1) Burying the evidence. Hazards Magazine (7) Hammalainen P, Takala J, Saarela KL. Am J Ind Med, 50: (9) Clapp RW, Howe, GK, Jacobs M. J Pub Health Policy, 27: (12) Occupational cancer/Zero Cancer: A union guide to prevention International Metalworkers’ Federation Foglalkozási daganatok évente (GB) (A 2004/2005 év alapján) Doll és Peto becslése (5) Más becslések (1, 7, 9,12) Az összes eset %-a4% (range: 2-8%) 12% (range: 8-16%) Halálozás (Alsó/felső becsült érték) 6,000 (range: 3,000-12,000) 18,000 (range: 12, ,000) Új esetek (Alsó/felső becsült érték) 10,800 (range: 5,400-21,600) 32,000 (range: 21,600-43,200) Forrás: memorial-day/index.cfm OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

VEGYI ANYAGMUNKAHELY ArzénMezőgazdaság, halászat, bányászat AzbesztBányászat, tűzvédelem RadonBányászat Ipari korom, nyersgumiSzigetelés, csatorna, kéménytisztítás Aromás aminokFestékgyártás Policiklikus aromás szénhidrogénekKőolajipar KátrányKőolajipar Nikkel, krómFémipar PeszticidekVegyipar, mezőgazdaság VinilkloridMűszálgyártás SztirolMűanyagfeldolgozás FormaldehidFestékgyártás Klórozott szénhifrogénekPeszticidek gyártása BenzolGumiipar, olajfinomítás Festékek, szinezők,cserzőkBőripar Fapor, ragasztók, műgyantákFaipar Akrilnitril, dimetil-formamidTextilipar EtilénoxidEgészségügy, élelmiszeripar Munkahelyi rákkeltők OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Daganatkeltő: minden olyan ágens, ill. hatás, amely: a kísérleti állatokban, ill. az emberben daganatot okoz vagy szignifikánsan emeli az adott populációban létrejövő daganatok gyakoriságát A daganatkeltő hatás kritériumai OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Proto-onkogén aktiváció (Ras jelátvitel) Egyetlen pontmutáció: colorectalis carcinoma, gyomorrák, (veserák, tüdőrák) Egyetlen molekula! OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Expozíciós utak Forrás: Internet -Szájon át (per os) -Légutakon át (inhalációs) -Bőrön át (per cutan, dermális) OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Kombinált hatások A valóságban a legtöbb expozíció kombinált „Koktél hatások” (addíció, szinergizmus) Interferenciák Igen kis (egyenként biztonságos) dózisok is hatásossá vál(hat)nak Ismeretlen MOA Metodikai és szabályozási hiányosságok OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Krónikus expozíció Környezeti stressz Módosult sejtciklus DNS károsodás Környezeti káros (vegyi) anyag Akut expozíció Sejthalál Mérgezés Apoptózis Sejtburjánzás A környezeti károsító anyagok hatásai OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

A programozott sejthalál (apoptózis) és a daganatkeletkezés kapcsolata Géntoxikus ártalom NORMÁLIS SEJTEK MUTÁNS SEJTEK APOPTÓZIS DAGANAT + p53 - p53 OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

A kemizáció következményei Előnyök Alapja: Modern jóléti társadalom Fenntartható fejlődés Megnövekedett élettartam Foglalkoztatottság Globalizáció (legális) Hátrányok Oka: Egészségkárosodás Környezet károsodás Korai halálozás Kisvállalkozások teherbírása Globalizáció (illegális) Védelmi stratégiák kidolgozásának szükségszerűsége (ENSZ, EU, Magyarország) OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

A KÉMIAI BIZTONSÁG FOGALMA „A kemizációból, a vegyi anyagok életciklusából származó, a környezet és az ember egészségét károsító kockázatok kezelését – csökkentését, vagy elkerülhetővé tételét – célul tűző, illetőleg megvalósító intézmények, tevékenységek olyan összessége, amely egyidejűleg tekintetbe veszi a fejlődés fenntarthatóságának szükségességét.” A kémiai biztonságról szóló évi XXV. törvény, 1. §, a) pont OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Az OKBI helye a kémiai biztonság hazai szerkezetében Nemzetközi szervezetek WHO, ILO, UNEP, FAO OECDIFCSEU ÁNTSZ OKBI Kórházak Információs Központ ETTSZ, Méregközpont Állam- igazga- tás Tárcaközi Bizottság Hazai szervezetek Nyilvánosság GazdálkodóTársadalmiEgészségügyi Szakértői egységek Laborok Forrás: A kémiai biztonság Nemzeti Profilja, OKK, 2006 (aktualizálva) NSZSZ Kompetens hatóságok OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

A kémiai biztonság kettős szerepe Megelőzés Expozíció minimalizálása Hosszú időtávlat Kockázatbecslés Szabályozás (REACH, Kbtv) Kompetens hatóság Ellenőrző hatóság Információs csatornák Méregközpont (ETTSZ, KBIR) Laboratóriumi háttér - Kémia - Toxikológia Oktatás, képzés Elhárítás Következmények minimalizálása Rövid időtávlat Kockázatkezelés Szabályozás (Szcenáriók) Katasztrófavédelem Munkahelyi védelem Információs csatornák Méregközpont (ETTSZ, RAS-CHEM) Laboratóriumi háttér - Analitika - Hatásvizsgálat Oktatás, képzés OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

A kémiai biztonság fő elemei Kockázatbecslés Veszély azonosítás Dózis – hatás összefüggések Expozíció becslés Kockázat jellemzés Kockázat kezelés Kockázat kommunikáció OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

A kockázati tényező (RQ) kiszámításának folyamata, a PEC és a PNEC értékek meghatározása alapján OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

A vörösiszapban, mint szennyvíziszapban kimutatott nehézfémekre vonatkozó kockázatbecslés 1 Az MTA Kémiai Kutatóközpont, Anyag- és Környezetkémiai Intézet által összegyűjtött, és az Egészségügyi Kockázatbecslési Bizottság részére átadott adatok alapján. 2 Abszolút kockázat (RQ = PEC / PNEC) 3 A minimális és maximális kockázat hányadosra megadva. OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

A szálló porban kimutatott anyagok, késői toxikus hatásokra vonatkoztatott összesített kockázat értékei, rákkeltő, mutagén, illetve szaporodást károsító tulajdonságokra (vörösiszap katasztrófa) Kockázat 1 Devecser, Iskola Devecser, Víztorony Kolontár, PMH Somlójenő, Kultúrház Σ RQ Carc. 0,500,700,740,53 Σ RQ Mut. 0,320,400,410,33 Σ RQ Reprotox. 0,340,400,430,30 Σ RQ összes hatás 2 0,630,790,850,64 1 Összes RQ 2 Kivéve NaOH OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Kockázat és veszély alapú értékelés KOCKÁZAT (Risk): annak a valószínűsége, hogy az adott vegyszerrel történt expozíciót követően káros hatás alakul ki az élőlényben. VESZÉLY (Hazard): annak a valószínűsége, hogy az adott felhasználási körülmények között és es expozíciós lehetőségek mellett mérgezés történik. Kockázat alapú értékelésVeszély alapú értékelés Kockázatkezelés (Risk management) Tiltás (Cut-off) OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Akut és szubakut mérgezések véletlenek, foglalkozási eredetűek, víz, talaj, levegő által közvetítettek Késői toxikus hatások mutagén, daganatkeltő teratogén, neurotoxikus, jelátvitelt károsító, immunkárosító KIKÜSZÖBÖLENDŐK (Eliminálás) MEGELŐZENDŐK (Preventálás) A veszélyes vegyi anyagok által okozott mérgezések a megelőzés szempontjából OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság REACH – CLP – Kbtv – végrehajtási rendeletek

A kockázat háromszög Mérgező vegyi anyag Jelenléte a környezetben Toxicitás (akut, szubakut, krónikus, késői, ill. fejletlen szervezetre ható) Összetétel-függő potencia Bio-elérhetőség (normális, ill. előrelátható helytelen használat) Sebezhető egyed Jellemző expozíció Nem Életkor Genetikai háttér Enzim izotípusok DNS repair Metabolizmus Receptorok stb. Expozíciós utak Orális Inhalációs Dermális/nyálkahártyán át történő Az expozíció időtartama Az expozíció dózisa (keverékek, kummulatív expozíció, többféle forrás) OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

A kockázatkezelés célja A daganatos megbetegedések kialakulásának megelőzése Az elsődleges megelőzés egyik leghatékonyabb eszköze A kémiai biztonság egyik legfontosabb célja OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Kockázatcsökkentési stratégiák I. 25/2000. (IX. 30.) EüM-ESzCsM együttes rendelet a munkahelyek kémiai biztonságáról Kockázatbecslés, kockázatértékelés elvégzése Kockázatminimalizálás (zéró tolerancia, egyéni védelem) Határértékek betartása és betartatása Többletexpozíció elkerülése Expozíció időtartamának minimalizálása Minél kevesebb exponált személy Informáltság Veszélyes anyag helyettesítése kevésbé veszélyessel OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Veszélyes anyagok munkahelyi levegőben megengedett ÁK- és CK-, illetőleg eltűrhető MK értékei Országos Kémiai Biztonsági Intézet Magyarázat: 25/2000 (IX. 30.) EüM-SzCsM együttes rendelet, I. melléklete)

Veszélyes anyagok jelölése a csomagoláson GHS-CLP (Globálisan Harmonizált Rendszer - Osztályozás és jelölés) A Vegyi Anyagok Osztályozásának és Címkézésének Globálisan Harmonizált Rendszere ENSZ → EU → 1272/2008/EK (CLP) rendelet → 2015 után OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Kockázatcsökkentési stratégiák II. 26/2000. (IX. 30.) EüM rendelet a foglalkozási eredetű rákkeltő anyagok elleni védekezésről és az általuk okozott egészségkárosodások megelőzéséről Környezeti, biológiai, citogenetikai monitorozás Határértékek hiányában az ALARA elv alkalmazása Személyi és területi higiéné Veszélyeztetett személyek munkavégzésének tilalma Expozícióban dolgozók nyilvántartása Fokozott egészségügyi ellenőrzés Hatósági ellenőrzések OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

4. § Kockázatbecslés és meghatározás: Feltételezhető expozíció esetén a munkáltató köteles kockázatbecslést végezni (veszély azonosítás, expozíció-hatás elemzés, expozíció becslés, kockázat értékelés) Munkáltató kötelessége: - rákkeltők azonosítása - rákkeltők mérése légzési zónában - felszívódás meghatározása - meghatározott anyagok esetén biológiai monitorozás - orvosi javaslatra citogenetikai, ill. tumormarker vizsgálat (ajánlott, nem kötelező!) - a munkaidő és a létszám meghatározása A kockázatbecslést legalább kétévenként meg kell ismételni Konkrét intézkedések a 26/2000 (IX.30) EüM rendelet értelmében OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

A kromoszóma aberrációk mindig a sejtek örökítő állományának valós károsodását (géntoxikus hatás) jelzik. A kromoszóma aberrációk gyakoriságának emelkedése csoportszinten jelzi az emelkedett daganatkockázatot. Egyéni kockázatbecslésre a monitor nem (általában) alkalmas. A monitor segítségével a kockázatkezelés eredményessége is ellenőrizhető. A citogenetikai monitor szerepe a kockázatbecslésben, kockázatkezelésben OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Limfocita minták alkalmazása Technikai előnyök: könnyen nyerhetők a limfociták az egész test expozícióját reprezentálják hosszú életidejűek a tenyésztés egyszerű humánspecifikusak az éves orvosi vizsgálat részeként elvégezhető OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Mutagén hatások kimutatása limfocitákban (Forrás: OKI) DNS adduktok Kontroll DNS lánctörések Kromoszóma mutációk (OKBI saját anyag) Génmutációk (OKBI saját anyag) OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság COMET tesztCA teszt H(G)PRT teszt Postlabeling teszt

A DNS szerkezete és a főbb támadáspontok Oxidáció (ROS) Szubsztitúció (Addukt) A = T G ≡ C Genetikai kód (triplet) GAG (Glu) OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Lehetséges DNS báziscserék a sejtciklus során Forrás: OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

A legfontosabb reaktív oxidatív ágensek Szabadgyökök: hidroxil-gyök OH szuperoxid anionO 2 ¯ nitrogénoxid-gyökNO¯ lipidperoxid-gyökLOO Kötött oxigénformák:hidrogénperoxidH 2 O 2 oxigénmolekulaO 2 ózonO 3 hipoklórsavHOCl OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

A benzol metabolikus átalakítása a sejtekben OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

GSTM1: glutation S transzferáz M1XRCC1: X-ray cross complementation group NAT2: N-acetiltranszferázXPD:Xeroderma pigmentosum group D GSTT1: glutation S transferáz T1MTHFR:metilén tetrahidrofolát reduktáz MTTR:metionin szintáz reduktáz A citogenetikai biomarkereket befolyásoló enzim polimorfizmusok PolimorfizmusCitogenetikai következmény GSTM1 null fenotípusEmelkedett CA és SCE (dohányzókban) NAT2 lassú acetilátorEmelkedett CA GSTT1 null fenotípusEmelkedett SCE DNS repair proteinekEmelkedett CA és SCE Folsav metabolizmusEmelkedett CA XRCC1 kodon 280Emelkedett CA XRCC1 kodon 399 Emelkedett SCE (dohányzókban) XPD kodon 23Emelkedett CA (dohányzókban) MTHFR kodon 677Emelkedett MN MTRR Emelkedett MN OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

A kromatin szerkezete Forrás: OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

A kromoszóma fő morfológiai elemei Centroméra Rövid kar (p) Hosszú kar (q) Teloméra Kromatida Kromatida törés OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Veleszületett kromoszóma aberráció (#21 triszómia) OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Szerzett kromoszóma aberráció (OKBI saját vizsgálat) OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

(Forrás: Wikipedia) Mutációk megjelenése a kromoszómákon OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

A p53 gént hordozó kromoszóma szakasz átrendeződése (FISH vizsgálat) p53 gén #17 centroméra (OKBI saját vizsgálat) OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Kromoszóma transzlokáció (lipoma, t3;12) Forrás: OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

(Fenech M, Crott JW, Mutation Res. 504: ) A génamplifikáció kialakulásának egy lehetséges kromoszómális modellje OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

A kromatida és kromoszóma típusú aberrációk keletkezése a sejtciklus során OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Kromoszóma aberrációk és az excíziós DNS repair Duplaszálú lánctörés Összekapcsolás Kromoszóma típusú aberráció Bázis kivágás (excízió) Összekapcsolás Kromatid típusú aberráció OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

A leggyakoribb kromoszóma aberráció típusok OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

A relatív biológiai hatékonyság (RBA) szerepe a szerkezeti kromoszóma aberrációk kialakulásában ionizáló sugárzások esetében OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

1455 donor, 20 éves követés 1984 donor, 18 éves követés A kromoszóma aberrációk és a daganatok gyakorisága OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Daganat előfordulások az egri megyei kórház etilénoxid-exponált dolgozói körében (1993) (ÁNTSZ adat) OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Kromoszóma aberrációk gyakorisága (CA) ETO-exponált kórházi nővérek limfocitáiban (Eger) ETO-exponált 1994 ETO-exponált 1993 Eger kontroll 1994 Eger kontroll 1993 Történeti kontroll Összes CA % Dicentrikus % Ring % CA % (OKBI saját vizsgálat) OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Szerzett kromoszóma károsodások gyakorisága egyes, az OKBI által vizsgált csoportokban (OKBI saját vizsgálat) OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Belvárosi lakos Zöldövezeti lakos Alkohol nem fogyaszt Alkoholt fogyaszt Nem dohányzó Dohányzó 39 évesnél fiatalabb 39 évesnél idősebb Nők Férfiak CA % Kromoszóma aberrációk gyakorisága a történeti kontrollok nem, életkor és életvitel szerint képzett csoportjaiban (OKBI saját vizsgálat) OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Perifériás limfociták kromoszóma aberráció gyakoriságának (CA) és a légtéri benzol csúcs- és átlagkoncentrációnak követése OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Egy hematológiai osztály citosztatikum infúziót preparáló dolgozóinak követéses vizsgálata (CA) n = (OKBI saját vizsgálat) OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Kórházak CA % Nem ellenőrzött Ellenőrzött ISO 9001 szerint Eü. kontroll Lakossági kontroll Szignifikáns csökkenés az EÜ kontrollhoz képest A kromoszóma károsodások gyakorisága daganat ellenes gyógyszereket alkalmazókban, kórházak szerint (OKBI saját vizsgálat) OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

A környezeti (kémiai) eredetű megbetegedések kialakulásának elsődleges megelőzése Tiszta, veszélyes anyagoktól mentes környezet Egyéni, nemzeti és világméretben egységes fellépés Helyes ismeretek Tudatosság Harmónia (a lélek, a test és a környezet tisztasága) OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

Trieste batiszkáf, Mariana árok, január 23. Forrás: Internet OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság

A személyes higiénia új értelmezése: a kémiai biztonság Köszönöm megtisztelő figyelmüket! OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság