1 Cirrhosis és májrák Dr. Szalóki Tibor Ph.D. osztályvezető főorvos Jávorszky Kórház, Vác Gasztroenterológia

2 Cirrhosis számokban  ember halálát okozza évente hazánkban  A 4. leggyakoribb halálok Magyarországon  Kb ember betegségét okozza  Férfiakban 2x gyakoribb, mint nőkben  5-20 év alatt májrák kialakulásához vezet  A májcirrhosis irreverzíbilis állapot, hatékony terápiája nincs

3 Cirrhosis osztályozása  Morfológia szerint –Mikronoduláris (többnyire alkoholos eredetű) –Makronoduláris (többnyire post hepatitis eredetű) –Kevert göbös  Klinikai megjelenés szerint –Latens –Manifeszt

4 A cirrhosis diagnózisa  Fizikális vizsgálat –Icterus –Pók naevus –Caput medusae –Palmaris erythema –Splenomegalia –Ascites  Labor –GOT,GPT,LDH, ALP, GGT, Se-bi mérsékelt emelkedése a májsejt károsodásra utal –Alacsony albumin, prothrombin, cholinesterase a csökkent szintetizáló funkcióra utal  Képalkotó vizsgálat  Biopszia

5 Nem-alkoholos zsirmáj (steatohepatosis)  Jellemző klinikai kép és panaszok –Obesitas, diabetes mellitus, magas vérnyomás –Hasi UH-on echodús homogén kép, a zsírlerakódásból  Jellemző laborok –Magas májenzimek (GOT, GPT), magas triglycerid, koleszterin –Magas inzulin (inzulin rezisztencia) –Egyéb kórképek kizárása  Prevalencia –Folyamatosan növekszik, ahogyan az elhízás  Jellemző szövettan: nagycseppes zsíros degeneráció a májsejtekben

6 Nem alkoholos zsírmáj egy progresszív májbetegség teljes spektruma  Kb 20 éve írták le először (NAFLD) spektrumába tartoznak súlyossági sorrendben: 1. Egyszerű steatosis 2. Nem alkoholos steatohepatitis (NASH) 3. Cirrhosis

7 NAFLD (nem alkoholos zsírmáj)  Szorosan kapcsolódik a metabolikus szindrómához  A népesség egyharmadát érintheti  NASH a népesség 5-7 %-ában van jelen  Az elhízottak 94 %-ában van jelen a NAFLD valamely spektruma A 2. típusú diabeteses betegek %-ában látjuk

8 A primer májrák legjelentősebb rizikófaktora: a májcirrhosis A CIRRHOSIS ETIOLÓGIÁJA:  Hepatitis C – % Európában és Észak- Amerikában –70% Japánban –20% Ázsia egyéb területein és Afrikában  Hepatitis B –70% Ázsia egyéb területein és Afrikában – % Európában és Észak- Amerikában – % Japánban  Alkohol –10%- 20%  Egyéb ok: nem alkoholos zsirmáj, autoimmun hepatitis, biliaris cirrhosis, környezeti carcinogének és metabolikus betegségek –Megközelitőleg 10%-ban Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:1907–17

9 A májrák kialakulásának kockázati tényezői Fertőzések: Hepatitis C krónikus infekció Hepatitis B krónikus infekció Hepatitis delta krónikus infekció Metabolikus megbetegedések: Herediter haemochromatosis Alfa-1-antitripszin deficiencia Porphyria cutanea tarda Herediter thyrosinaemia Toxinok: Alkohol Aflatoxin B1 Dohányzás (nem domináns rizikófaktor) Hormonok: Anabolikus szteroidok Ösztrogének Orális fogamzásgátlás Megelőző májbetegség: Bármely okból kialakult cirrhosis Egyéb : „ Non alcoholic fatty liver disease=NAFLD”, non-alcoholic steatohepatitis=NASH Egyes populációkban az elhízás és a diabetes mellitus

10 Az elhízás hozzájárul a HCC kialakulásához!  Elhízás esetében 4,5-ször nagyobb az esélye, hogy HCC-ben hal meg valaki, mint normál testsúly esetén  Kövér+diabeteses+HCV vagy +HBV hordozó: 100- szoros a nem kövér vírushordozókkal szemben  2. típusú diabetes mellitus 2-3-szorosan emeli a HCC kockázatát

11 Az elhízás hozzájárul a HCC kialakulásához!  Az elhízás krónikus gyulladás kialakulását és fenntartását segíti elő a májban. Hozzájárul a májsejtek proliferációját és malignus transzformációját elősegítő környezet létrejöttéhez  A NAFLD talaján jelentkező HCC-k jelentős száma még a májcirrhosis kialakulása előtt jelentkezik  A testsúlycsökkentés és fizikai aktivitás fokozás javítja az elhízás szövődményeit, de ezek hatása a HCC kialakulására és progressziójára nem ismert.

12 A Hepatocellularis carcinoma (HCC) komplex patogenezise  A HCC patogenezise soktényezős 1,2 –Hepatitis vírus infekció –Immunrendszer rendellenességei –Toxinok (alkohol,aflatoxin, peszticidek)  A májrákos betegek 85 %-ánál a betegség hátterében cirrhosis áll Krónikus májkárosodás Hepatocita regeneráció Cirrhosis Genetikai változások HCC 1. Coleman WB. Curr Mol Med 2003;3:573– But DY, et al. World J Gastroenterol. 2008;14:1652–1656.

13 Gyomor Leukaemia Non-Hodgkin lymphoma A májrák incidenciája és mortalitása Európában Ferlay J, et al. Ann Oncol 2007;18:581–592. A daganat incidenciája * Esetszám 0100,000200,000300,000400,000 Larynx Oesophagus Ovarium Máj Pancreas Bőr melanoma Leukaemia Vese Szájüregi/pharynx Non-Hodgkin lymphoma Gyomor Uterus Hólyag Tüdő Colon és rectum Prostata Emlő Daganatos mortalitás* Halálozások száma 0100,000200,000300,000 Larynx Oesophagus Ovarium Máj Pancreas Bőr melanoma Vese Szájüreg/pharynx Uterus Hólyag Tüdő Colon ésrectum Prostata Emlő *Becsült incidencia és mortalitás 2006-ban új májrákos eset / év májrákos haláleset/ év

14 A májrák klinikai tünetei  A betegek 40 %-a tünetmentes a diagnózis idején  Általában előrehaladott állapotban ismerik fel  Szokásos tünetek : –Bizonytalan felső hasi fájdalom –Étvágytalanság –Fogyás –Fáradékonyság, rossz közérzet –Hőemelkedés –Tapintható májnagyobbodás v. májdaganat –Ascites –Sárgaság  A tünetek nem jellegzetesek, más májbetegség is okozhatja őket !

15 A HCC diagnosztikája  Kórtörténet és fizikális vizsgálat  Májfunkciók  Tumormarkerek ( AFP, CEA )  Hasi ultrahang- vizsgálat  Hasi CT / MRI  Különleges esetekben : máj angiográfia, ERCP, PET  Áttét keresése : mellkas rtg, hasi UH, csont scan  Biopszia a gyanús gócból : –Vékonytű aspirációs cytológia –Core biopszia ( vastag szövethenger) –Laparoszkópia –Laparotomia –Intraoperativ ultrahang

16 HCC diagnosztikája  Nem cirrhosisos betegben a HCC diagnózisát citológiai/hisztológiai vizsgálat alapján lehet csak kimondani.  Cirrhoticus májban megjelenő góc diagnózisát – feltételezve a teljes körű dinamikus képalkotó módszerek elérhetőségét – nem invazív vizsgálatok eredményei alapján is fel lehet állítani. A HCC-re az artériás fázisban erőteljes kontrasztanyag-halmozás, artériás hipervaszkularizáció, a vénás fázisban a kontrasztanyag kiürülése jellemző. (Bruix és mtsai: J Hepatol, : )

17 HCC diagnosztikai kritériumai (AASLD) Cirrhoticus májban található göb UH vizsgálattal Stabil >18–24 hó Növekszik Surveillance ismét 6–12 havonta Teendő a méret szerint HCC-re nem diag. Változó méret/ jelleg Ismételt biopszia vagy ellenőrzés Ismételt képalkotó vizsg./ biopszia Más diagnózis HCC-re diagnosztikus <1 cm1–2 cm >2 cm Egy dinamikus képalkotó vizsgálat Ismételt UH 3–4 havonta Tipikus érrajzolat mk. vizsgálattal Tipikus érrajzolat egy vizsgálattal Atípusos érrajzolat mk. vizsgálattal Atípusos érrajzolat Tipikus érrajzolat egy dinamikus vizsgálattal vagy AFP >200 ng/ml HCC-ként kell kezelni Biopszia Két dinamikus képalkotó vizsgálat – + Bruix J, et al. Hepatology 2005;42:1208–1236.

18 Tumor- surveillance  A HCC kezelésében figyelembe kell venni, hogy a legtöbb betegnél a daganat és a krónikus májbetegség együttesen fordul elő.  Mivel a HCC legfőbb rizikófaktora a cirrhosis, minden cirrhosisos betegnél ajánlott a szűrőprogramban való részvétel, tekintet nélkül az aetiologiára.  A legmegfelelőbb technika ehhez a képzett személyzet által végzett hasi ultrahang- vizsgálat.  A szűrést 6 havonta kell végezni, gyakoribb vizsgálat magas HCC rizikó esetében sem szükséges. Peck-Radosavljevic M, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009; epub ahead of print. Forner A et al. Med Clin ( Barc) ( 7 ) :

19 Yang et al: Factors That Affect Risk for Hepatocellular Carcinoma and Effects of Surveillance Clinical Gastroenterology and Hepatology 2011; 9:617–623 Új publikáció a májrák surveillance-ról

20 A tumor kiterjedése a diagnóziskor 1 góc (medián) 3 cm legnagyobb átmérő 2 góc ( medián ) 6 cm legnagyobb átmérő Surveillance Nem volt surveillance Yang JD et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9 :

21 A HCC kezelési lehetőségei Surveillance esetén (%) Ha nem volt surveillance( %) Transzplantáció és azt megelőző TACE Rezekció Helyi abláció TACE Sorafenib Szupportív kezelés

22 Surveillance: a túlélési esélyek szignifikánsan jobbak A rendszeresen ellenőrzött májbetegeknél A májrák korábbi stádiumban kerül felfedezésre Több lehetőség van a kuratív kezelésre Szignifikánsan hosszabb a túlélés Yang JD et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9 :

23 Alapellátás feladata  Veszélyeztetett cirrhosisban szenvedő személyek kiszűrése (hepatitisesek, elhízottak (BMI>30), rendszeresen nagyobb mennyiségű alkoholt fogyasztók)  A betegek rendszeres ellenőrzése, követése –Fizikális vizsgálat –6 havonta hasi ultrahang vizsgálat elvégzése

24 AFP nem szűrővizsgálat!  Az AFP kiegészítő diagnosztikus eszköz A HCC-k akár 40%-ában nincs fokozott AFP szintézis, azaz negatív lehet az AFP-teszt eredménye. Az állandó 400 ng/ml feletti AFP szint vagy az AFP gyors emelkedése utalhat HCC-re. Cholangiocarcinomában is magas lehet az AFP szint. Nyugati betegeknél kevéssé hasznos az AFP meghatározás

25

26 A HCC komplex terápiája  Kuratív terápiák (korai stádiumban) –Sebészi Májtranszplantáció Reszekció –Intervenciós radiológiai kezelés Radiofrekvenciás ablatio (RFA) Percutan etanolos infiltracio (PEI)  Palliatív kezelések (előrehaladott stádiumban) –Intervenciós radiológiai kezelés Transarterialis kemoembolizáció (TACE) –Szisztémás kezelés Célzott terápia: Nexavar (Sorafenib) tabletta Fontos a minél koraibb felfedezés, mert csak ekkor lehetséges a HCC kuratív terápiája

27

28 Ascites  A hashártyalemezek között normális esetben ml serosus folyadék található.  Ha nagyobb mennyiségű folyadékról van szó, ascitesről vagy hasvízkórról beszélünk. Az ascitest el kell különíteni a hasüregben lévő más kóros anyagoktól, nyiroktól, epétől, vértől, tumoros vagy hasnyálmirigy gyulladás okozta izzadmánytól. UH már 100 ml folyadékot is kimutat. Fizikális vizsgálattal akkor észleljük, ha Legalább 1500 ml van a hasüregben.

29 Diagnosztikus paracentesis kötelező az alábbiakban  Újkeletű ascitesnél  Klinikai dekompenzáció tüneteinél, pl. spontán bakteriális peritonitis, másodlagos bakteriális infekció gyanújakor, hepaticus encephalopathiánál, gastrointestinális vérzésnél, vesefukció romlásakor  Minden betegnél, akit súlyosbodó ascites miatt vettek fel

30 Ascites vizsgálata  Kötelezően elvégzendő vizsgálatok: Albumin és összfehérje tartalom (SAAG számítás) Sejtszám és megoszlás (polimorfonukleáris sejtek)  Fertőzés gyanúja esetén elvégzendő: Gram festés Leoltás ágy mellett hemokultúrás táptalajba

31 Ascites vizsgálata Kiegészítő vizsgálatok a feltételezett diagnózis megerősítésére  LDH és glukóz mérése (másodlagos peritonitis gyanúja esetén)  Amiláztartalom (pancreatitis gyanúja esetén)  Bilirubin tartalom (epetraktus sérülés gyanújakor)  Triglicerid (chylosus ascites esetén)  Ziehl-Neelsen festés (TBC gyanújakor)  Citológia (malignus betegség gyanúja esetén)

32 Ascites vizsgálata  SAAG-számítás  Serum albumin értékből kivonjuk az ascites albumin értékét ezért a neve serum-ascites albumin grádiens (SAAG) SAAG=albumin (serum)-albumin (ascites)  Mindkettőt azonos napon kell nézni!  Az exszudatum és transzudátum felosztás helyett használjuk !  Portalis hypertóniára utal, ha SAAG>11 g/l

33 Mik az alacsony SAAG okai? (SAAG<11 g/l)  Peritonitis carcinomatosa  TBC-s peritonitis  Pancreatitis  Biliaris eredetű ascites  Nephrosis syndroma  Serositis  Bélelzáródás vagy bélinfarktus

34 Mik a magas SAAG okai? (SAAG>11 g/l)  Cirrhosis  Szívelégtelenség  Alkoholos hepatitis  Akut májelégtelenség  Kiterjedt hepaticus metastasisok  Vena hepatica elzáródás (Budd-Chiari syndroma)  Konstriktív pericarditis  Véna portae thrombosis  Myxoedema  Terhességi zsírmáj  Kevert ascites (több okú)

35 Spontán bakteriális peritonitis  Akkor beszélünk róla, ha az ascites folyadékban a neutrofilszám>250 sejt/ml Akkor gondolunk rá, ha a beteg hasi fájdalomra panaszkodik, bélhangok nem hallhatók, hipotóniás, lázas vagy hipotermiás, ha az ascites terápia rezisztens Fontos elkülöníteni, mert a SBP kezelése antibiotikus terápia, míg a másodlagos peritonitis kezelése sebészi!

36 Spontán bakteriális peritonitis kialakulása  A bélből transzlokációval: élő baktériumok a mesenteriális nyirokcsomókba majd az ascitesbe jutnak.  Intestinális bakteriális túlnövekedés is lehet ok  Bél nyh. betegsége is okozhatja  Immunsuppressio is hozzájárulhat

37 Spontán bakteriális peritonitis kezelése  Harmadik generációs cefalosporinok, mint a cefotaxim (Cefalekol, Claforan, Tirotax) adagja 8 óránként 2 g iv. Az ascitesbe jobban átmegy, mint a többi harmadik generációs cefalosporin. Másik lehetőség a cefriaxon (Rocephin, Lendacin, Megion) 2 g. iv/nap. 5 napig adjuk.  Ha nincs a fenti, vagy a beteg allergiás, akkor ciprofloxacin 200 mg naponta 2x2 napig, majd oralisan ciprofloxacin 2x500 mg 5 napig.  Aminoglikozidok adása tilos, mivel a vesék vérátáramlása gyengült SBP-ben  Albumin iv. 1,5 g/tskg kezdetben majd 3 napig 1g/tskg. 3 napig. Ez biztosan csökkenti a halálozást és a veseelégtelenség kialakulását.

38 Krónikus májbetegségre rárakódott heveny májelégtelenség  Olyan szindróma, mely nem cirrhózisos és cirrhózisos krónikus májbetegeknél alakul ki.  Hevenyen romló májfunkciót észlelni  Végül májelégtelenség alakul ki  Ezzel egy időben egy vagy több extrahepatikus szervrendszer működése is elégtelenné válik  Nagy a mortalitása  Betegek fiatalabbak, mint májcirrhosis akut dekompenzációjában, felének nem volt emiatt kezelése

39 Krónikus májbetegségre rárakódott heveny májelégtelenség Kiváltó tényezői:  Infekció  Ischaemia  Műtét  Gyógyszer  Vírus  Véna portae trombózis  Ismeretlen (kb. 40%)

40 Krónikus májbetegségre rárakódott heveny májelégtelenség kezelése  ITO-n kellene, hogy történjen!  Kiváltó tényező azonosítása és megszűntetése kezelése  Mikrobiológiai vizsgálatok, ascites leoltás, korán antibiotikum adása  Mikrocirkulációs zavar és hipoxia megszűntetése  Metabolikus eltérések korrigálása  Hemodinamikai stabilitás megteremtése  Táplálás  Elégtelenül működő szerv(ek) támogatása  Májtranszplantáció sze.

41 Köszönöm megtisztelő figyelmüket!