Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Immmunmechanizmusok a krónikus obstruktiv tüdőbetegség (COPD) kórfejlődésében Böszörményi Nagy György Országos Korányi Tbc és Pulmonológiai Intézet, Budapest.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Immmunmechanizmusok a krónikus obstruktiv tüdőbetegség (COPD) kórfejlődésében Böszörményi Nagy György Országos Korányi Tbc és Pulmonológiai Intézet, Budapest."— Előadás másolata:

1 Immmunmechanizmusok a krónikus obstruktiv tüdőbetegség (COPD) kórfejlődésében Böszörményi Nagy György Országos Korányi Tbc és Pulmonológiai Intézet, Budapest Budapest december 1.

2 krónikus dohányzás légúti hiperszekréció, köhögés, mély légúti bakteriális kolinizáció Stuart-Harris CH (1953) Brumfitt W és mtsai (1957) Scadding JG (1959) a dohányzás okozta nyákmirigy hiperplázia krónikus légúti infekció következményes bronchiális obstrukció Fletcher CM, Tinker CM (1961) a „brit hipotézis” krónikus nem-specifikus tüdőbetegség Orie NGM, Sluiter HJ, de Vries K és mtsai (1961) a „ holland hipotézis ” az asztma, idült bronchitis és emfizéma ugyanazon kóros légúti válasz ( bronchiális hyperreaktivitás ?) variánsai Rijcken B, Schauten JP, Xu X és mtsai. (1995) Tashkin DP, Altose MD, Connett JE és mtsai.(1996)

3 obstrukció a periférián (a kis légútakban) hiperszekréció a nagy légútakban

4 Lung Health Study Anthonisen N.R. és mtsai. JAMA 1994: 272: a COPD súlyos eseteiben a dohányzás felfüggesztésének hatása szerény (15-20 csomag/év ?) a dohányzást abbahagyók folyamatosan dohányzók hörgtágitó után mért FEV 1 (L) a megfigyelés években

5 A FEV 1 életkorral összefüggő csökkenése „érzékeny” és „nem-érzékeny” dohányzók csoportjaiban Curtis JL, Freeman CM, Hogg JC: Proc Am Thorac Soc 2007: 4: dohányosok, akiknél nem fejlődik ki COPD COPD életkor (évek) FEV 1 (a 25 éves korban mért érték %-ában) veleszületett immunválasz remodeling adaptiv immunválasz mélylégúti bakteriális kolonizáció ? perzisztáló virusinfekció ? autoantigének ?

6 A dohányzók 10-15%-ánál fokozott gyulladásos reakció fokozott gyulladásos válasz alacsony HDAC2 ? virusinfekció ? gén-polimorfizmusok ? gyulladás nem-dohányzók nem obstruktiv enyhe súlyos exacerbáció dohányzók COPD COPD neurofil sejtek makrofágok citokinek proteázok ≈ 50%

7 Kislégúti obstrukció COPD-ben Hogg JC, Chu F, Utokaparch S és mtsai: N Engl J Med 2004: 350: a bronchiolus elzáródása (mukózus glycoprotein és gyulladásos exsudatum) fibrózis a broncgusfal megvastagodása kehelysejtek limfoid follikulusok alveoláris falpusztulás, rugalmasságcsökkenés

8 A limfoid follikulusok kialakulása környezeti kárositó hatások (lipopoliszaharidák, dohányfüst, baktériumok) következményeként krónikus obstruktiv tüdőbetegségben (COPD) Brusselle GG, Demoor T, Bracke KR és mtsai: Lymphoid follicles in (very) severe COPD – benefical or harmaful ? Eur Respir J 2009: 34: légúti epithelium baktériumok éretlen dendrikus sejtek extracelluláris matrix autoantigén elasztin-törmelék antitest alvelusok plazmasejt limfoid follikulus kapilláris

9 A krónikus dohányfüst-expozició következtében kialakuló légúti gyulladás Chung KF és IM Adcock után (Eur Resp J 2008: 31: ) dohányfüst (belégzett partikulumok és gázok) makrofágneutrofil elasztáz neutrofil apoptosis makrofág fibroblaszt proliferáció oxidánsok gyulladás/remodelling nyák-hiperszekréció légúti obstrukció szisztémás gyulladás neutrofil toborzás (kemotaxis) légúti simaizom eozinofil sejt dendritikus sejt B sejt anti-elasztin antitest anti-epithelium antitest epithelium mucin fibrogén cytokinek neutrofil serin proteázok baktériumok

10 a COPD kórfejlődése 1.lépcső: a dohányfüst elsődleges, a légúti nyálkahártyát kárositó hatása Cosio MG, Saetta M, Agusti A: N Engl J Med 2009: 360: dohányfüst extracelluláris matrix-károsodás apoptosis necrosis elastin szövet- károsodás epitheliális, endotheliális sejtek veleszületett immunválasz éretlen dendritikus sejtek a szövetkárosodás autoantigén hatás

11 Az antigének csoportositásának saját/idegen (self/nonself – 1959), infekciós idegen (infectious nonself – 1989) és a szervezetet veszélyeztető, idegen vagy saját antigénhatás (danger – 1994) modelljei Matzinger P: The danger model – a renewed sense of self. Science 2002: 296:

12 a COPD kórfejlődése 3. lépcső: az immuntolerancia/immunszabályozás kudarca adaptiv (autoimmun) válaszreakció Cosio MG, Saetta M, Agusti A: N Engl J Med 2009: 360: GOLD 2/3 komplement depozició immunkomplex- depozició apoptosis proteinázok ROS, NO szövetpusztulás antigének perzisztáló gyulladás COPD veleszületett immunsejtek

13 a COPD kórfejlődése 2. lépcső: dendritikus sejtek T-sejt stimuláció Cosio MG, Saetta M, Agusti A: N Engl J Med 2009: 360: GOLD 1,2 nyirokcsomó tüdő

14 endogen oxidativ stressz (ROS) környezeti oxidativ stressz (ROS) DNS-károsodás kináz-aktiváció (MAPK, PI13K NFκB aktiváció a fehérjék oxidációja az öregedést akadályozó molekulák csökkenése (sirtuin,HDAC) telomer-rövidülés gyulladás szerkezeti változás magas karcinóma-kockázat sejthalál normális, szenilis tüdő gyorsan öregedő, COPD-tüdő Az öregedés és a COPD kialakulásának molekuláris mechanizmusai Ito K, Barnes PJ :COPD as a disease of accelerated lung aging Chest 2009: 135:

15 Emberi kromoszómák (szürke) a végükön telomer „sapkákkal” (fehér)

16 A telomer-hossz különbsége fehér vérsejtekben egészséges kontroll- és krónikus obstruktiv tüdőbetegek (COPD) csoportjaiban Houben JMJ, Mercken EM, Ketelslegers HB és mtsai: Telomere shortening in chronic obstructive pulmonary disease. Resp Medicine 2009: 103: egészséges COPD n= 20 n=102 p < 0,001

17 COPD fenotipusok krónikus bronchitis emfizéma kis légúti betegség gyakran exacerbálódók szisztémás gyulladás tüneteit mutatók gyors légúti funkcióvesztők asztmás „légúti dinamika” ……………………………………. újak

18 a COPD és társbetegségei (szisztémás gyulladásos szindróma)

19 A diabetes, hipertonia és cardiovascularis betegségek kialakulásának kockázata a COPD különböző súlyosságú csoportjaiban (n= ) Maninno DM, Thorn D, Swensen A és mtsai: Eur Respir J 2008: 32: nincs társbetegség egy „ kettő „ három kockázati hányados GOLD GOLD GOLD R GOLD normális 3/ légúti funkció

20 A krónikus obstruktiv tüdőbetegség (COPD) szisztémás hatásai és társbetegségei PJ Barnes és BR Celli után (Eur Respir J 2009: 33: ) tüdőrák perifériás pulmonális gyulladás szisztémás gyulladás IL-6, IL-1β, TNF-α szisztémás gyulladás IL-6, IL-1β, TNF-α akut fázis proteinek CRP szérum amyloid A surfactant ptrotein D vázizomzat-gyengeség cachexia ischaemiás szivbetegség sziv- elégtelenség osteoporosis diabetes, metabolikus szindróma normocytás anaemia depresszió spill over COPD

21 A krónikus obstruktiv tüdőbetegség (COPD) szisztémás hatásai és társbetegségei, a krónikus gyulladásos szindróma terápiás lehetőségei PJ Barnes és BR Celli után (Eur Respir J 2009: 33: ) tüdőrák perifériás pulmonális gyulladás túlcsorgás („spill-over”) szisztémás gyulladás IL-6, IL-1β, TNF-α szisztémás gyulladás IL-6, IL-1β, TNF-α akut fázis proteinek CRP szérum amyloid A surfactant ptrotein D vázizomzat-gyengeség cachexia ischaemiás szivbetegség sziv- elégtelenség osteoporosis diabetes, metabolikus szindróma normocytás anaemia depresszió inhalációs corticosteroid elhúzódó hatástartamú β 2 -agonista, és/vagy antikolinerg hörgtágitó theophyllin PDE 4 -gátlók volumenredukciós műtét (LVRS) statinok ACE-gátlók PPAR-agonisták beta-receptor blokkolók sirtuitin specifikus aktivátorok

22 COPD FEV 1 diagnosztika, súlyossági besorolás ∆ FEV 1 /év, légúti hiperreaktivitás, az akut exacerbációk gyakorisága aktivitás „jelenleg nincs módszerünk arra, hogy egy igéretes hatóanyagot sikerrel kipróbáljunk a COPD korai, gyors légúti funkcióvesztést mutató fázisában” „there are no tools for evaluating the impact of a promising therapeutic candidate on disease activity in early-phase drug trials” Vestbo J: Am J Respir Crit Care Med 2010: 182:

23

24 The evaluation of COPD longitudinally to identify predictive surrogate end-points (ECLIPSE) Vestbo J, Anderson W, Coxson HO, Crim C, Dawber F, Edwards L, Hagan G, Knobil K, Lomas DA, MacNee W, Silverman EK és Tal-Singer L: Eur Respir J 2008: 31: *** Subpopulations and intermediate outcome measures in COPD Study (SPIROMICS) National Heart, Lung and Blood Institute – University of North Carolina at Chapel Hill *** COPDgene project 21 klinikai központ az USA-ban COPD-biomarker kutatás

25 The Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate End-points (ECLIPSE) Vestbo J, Anderson W, Coxson HO, Crim C, Dawber F, Edwards L, Hagan G, Knobil K, Lomas DA, MacNee W, Silverman EK és Tal-Singer L: Eur Respir J 2008: 31: COPD-ben (GOLD II-IV) szenvedő beteg, 3 éven át tartó, ellenőrzött megfigyelése acélból, hogy a helyettesitő végpontok (markerek) prediktiv értékét meghatározzuk a teljes betegcsoportban gyűjtött adatok - légzésfunkció (spirometria, FOT) - HRCT - életminőség (SGRQ-C, MRC dyspnoea scale, CES depressio scale, FACIT fatigue score) - 6 perces séta - gyulladásos biomarkerek a vérben (CRP, TNF-, IL-6, IL-8, CC-16, SPD) - tüdő-specifikus biomarkerek (myeloperoxidáz indukált köpetben, mRNA - testösszetétel (bioelektrikus ellenállás, zsirmentes testtömeg) - genotipizálás (DNS) kiválasztott vizsgálóhelyeken gyűjtött adatok - biomarkerek a kilégzett levegő-kondenzátumban, transzkripciós faktorok indukált köpetben, légzésmechanika

26 ECLIPSE : 3 éven át tartó megfigyelés (a vizsgálat vége 2010) Vestbo J és mtsai: Eur Respir J 2008: 31: COPD-beteg, GOLD II-IV 336 „egészséges” dohányzó 246 nem dohányzó kiindulás 3 hónap vizitek

27 A légszomj súlyossága (A), a járástávolság (B), az akut exacerbációk gyakorisága (C) és az életminőség a COPD súlyossági csoportjaiban (GOLD II, III, IV) Agusti A, Calverley PMA, Celli B és mtsai: Characterisation of COPD heterogenity in the ECLIPSE cohort Respiratory Research 2010: 11: 122

28 Az akut exacerbációk gyakoriságának és súlyosságának kapcsolata egy éven át tartó megfigyelés alatt a COPD különböző súlyossági csoportjaiban (GOLD II, III, IV) Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A és mtsai: Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2010: 363: az exacerbációk gyakorisága évente a gyakran exacerbálódók aránya GOLD II 0,85 22 % GOLD III 1,34 33 % GOLD IV 2,00 47 %

29 A gyakran exacerbálódó fenotipus stabilitása a 3 éves megfigyelési idő alatt Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A és mtsai: Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2010: 363:

30 Az életkor, BODE-index és a kórházi kezelések gyakorisága alapján szerkesztett Kaplan-Meier túlélési görbék krónikus obstruktiv tüdőbetegek(COPD) csoportjában (ECLIPSE vizsgálat) Celli B, Locantore N, Yates j és mtsai: Inflammatory biomarkers imprive clinical prediction of mortality In chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2012: 185: életkor BODE index kórházi kezelések megfigyelési idő (hónapok) túlélő betegek (%)

31 Különböző biomarkerek különbségei alapján szerkesztett Kaplan- Meier túlélési görbék nemdohányzó egészségesek és krónikus obstruktiv tüdőbetegek(COPD) csoportjaiban (ECLIPSE vizsgálat) Celli B, Locantore N, Yates j és mtsai: Inflammatory biomarkers imprive clinical prediction of mortality In chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2012: 185: túlélő betegek (%) megfigyelési idő (hónapok) interleukin-6 fehérvérsejtszám fibrinogén interleukin-8 Clara sejt szekretoros protein

32 Különböző biomarkerek értékei egészséges nemdohányzók, dohányzók és krónikus obstruktiv tüdőbetegek (COPD) csoportjaiban (ECLIPSE vizsgálat) Agusti A, Edwards RD, Rennard SJ lés mtsai: Persistent systemic inflammation is associated with poor clinical outcomes – a novel phenotype. PLoS 2012: 7(5): e37483 fehérvérsejtek C-reaktiv protein interleukin-6 interleukin-8 fibrinogén TNFα COPD dohányzók nem- COPD dohányzók nem- COPD dohányzók nem- dohányzók dohányzók dohányzók

33 Egy,kettő vagy annál több és egyetlen kóros biomarker-értéket (fehérvérsejtszám, CRP, IL-6, fibrinogén) sem mutató krónikus obstruktiv tüdőbetegek arányai a bevonás idején és egy év múlva (ECLIPSE vizsgálat) Agusti A, Edwards RD, Rennard SJ lés mtsai: Persistent systemic inflammation is associated with poor clinical outcomes – a novel phenotype. PLoS 2012: 7(5): e37483 betegtoborzás 1 év

34 A biológia rendszerek modellezésére alkalmazott hálózatok A : Erdős P, Rényi A véletlen hálózata (1958) B : Barabási AL, Albert R hatványfüggvényt követő (skálafüggetlen) hálózata (1999) C : véletlen moduláris gráf D : skálafüggetlen moduláris gráf

35 A szisztémás gyulladásos válaszreakció (inflammamome) hálózati vázlata nemdohányzók, normális tüdőfunkcióval rendelkező dohányzók és krónikus obstruktiv tüdőbetegek (COPD) csoportjában (ECLIPSE vizsgálat) Agusti A, Edwards RD, Rennard SJ lés mtsai: Persistent systemic inflammation is associated with poor clinical outcomes – a novel phenotype. PLoS 2012: 7(5): e37483 nemdohányzók dohányzók COPD (n: 202) (n:297) (n:1755) 63% aktiv dohányzó 36% aktiv dohányzó *p<0,001 vs nemdohányzók + p<0,05, ++ p<0,001 vs dohányzók

36 A COPD kórfejlődésében szerepet játszó legfontosabb molekulák a tüdőben és a periférián: a COPD-molekuláris ujjlenyomat összetevői Richens LJ, Urbanowicz RA, Lunt EAM és mtsai: Systems biology coupled with label-free high-throughput detection as a novel approach for diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory Research 2009: 10:

37 Nagyteljesitményű, multi-parametrikus, betegség-specifikus biomolekuláris mintázatok vizsgálatára alkalmas módszerek: 2D gél-elektroforézis flow cytometry tömegspektrometria microarray platformok Surface Plasmon Resonance (SPR) módszer vérminta plazma sejtek szekretált fehérjék intracelluláris intracelluláris fehérjék mRNA detector lézer az ismert COPD-specifikus fehérje/gén-mintázat a COPD diagnózisa (fenotipus-specifikus) ?


Letölteni ppt "Immmunmechanizmusok a krónikus obstruktiv tüdőbetegség (COPD) kórfejlődésében Böszörményi Nagy György Országos Korányi Tbc és Pulmonológiai Intézet, Budapest."

Hasonló előadás


Google Hirdetések