Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

IMMUNSZUPPRESSZIÓ Nem kívánt immunválasz kiküszöbölésére:- Allergia - Autoimmun betegségek - Szervátültetés: kilökődés, GVH Antigén specifikus immunszuppresszió.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "IMMUNSZUPPRESSZIÓ Nem kívánt immunválasz kiküszöbölésére:- Allergia - Autoimmun betegségek - Szervátültetés: kilökődés, GVH Antigén specifikus immunszuppresszió."— Előadás másolata:

1 IMMUNSZUPPRESSZIÓ Nem kívánt immunválasz kiküszöbölésére:- Allergia - Autoimmun betegségek - Szervátültetés: kilökődés, GVH Antigén specifikus immunszuppresszió – szelektív tolerancia - cél Antigénre nem specifikus immunszuppresszió: Kortikoszteroidok:  gyulladási reakciók gátlása - immunválasz gátlása  Mechanizmus: glukokortikoszteroid - hormon receptorokon keresztül  Természetben előforduló 21 C atomos szteroid hormon: kortikoszteroid- >a koleszterin metabolizmus terméke  90 % fehérjéhez kötött in vivo –kortikoszteroid kötő globulinhoz kötve >>5-8% albumin –hoz; lebomlás ellen  Lebontás helye: máj, 4-5 kötés, keton csoport hidrolízise, konjugálódás: glukuronid, szulfát, 95%- át vese kiválasztja 1948: hidrokortizon (Reumatoid artitisz)

2

3 OH O CH 2 OH C=O CH 2 OH C=O OH O CH 2 OH C=O O O O CH 2 OH C=O O Kortizon Prednizon (4x hatásosabb) kortizol prednizolon 11C-OH - aktív, =O – inaktív (in vivo átalakulás) szintetikus termékek: Szerkezete: OH

4 szteroid receptor HSP-90 sejtmag citoplazma sejtmag sejtmembrán szabályozó gén elem Szteroid hormonok hatásmechanizmusa transzkripció mRNS transzláció fehérje citoplazma

5  leukociták cirkulációja neutrofil granulociták száma átmenetileg nő ( 6 h) más sejtek száma csökken (limfociták, eozonofil, bazofil, monocita)  sejtfunkció megváltoztatása : enzim felszabadulás-nem lizoszomális  citokin felszabadulás: IL1, IL-2, TNF, IL-6  limfociták aktiválhatósága, APC funkció  fagocitózis   gyulladás elleni hatás: gyulladás kialakulásában szerepet játszó sejtek funkciója  metabolikus hatás: lebomlást elősegíti, lipid, fehérje, szénhidrát, nukleinsav   toxicitás Hatás: A gének 1%-ának expresszióját szabályozhatja

6 4,000- 2, ,000- Neutrofil granulociták Limfociták Eozinofilok Monocyták Bazofilok 6 h 12 h 24 h Sejt/mm 3 A glukokortikoidok hatása a sejtszámra A változás átmeneti. Neutrofil: fokozott termelés a csontvelőben, + csökkent migráció Limfocita: T> B számuk csökken, CD4> CD8 Monocitopénia: gyulladásgátló hatás, baktericid aktivitás, fagocitózis, migráció, FCR C3R szám csökken

7 A kortikoszteroid terápia gyulladásgátló hatása Számos gén aktivitását regulálják AktivitásEffektus IL-1, TNF, GM-CSF, IL-3, IL-4. IL-5, IL-8 Gyulladás (citokinek által közvetített NOSNO Foszfolipáz A2 Ciklooxigenáz2 Lipokortin Prosztaglandinek, leukotrienek Adhéziós molekulákCsökkent migráció Endonukleázok indukciójaApoptózis indukció (limfociták, eozinofilok)

8 Kortikoszteroidok immunszuppresszív hatásának mechanizmusa Megnövekedett transzkripció és fehérjeszintézis NF-  B IBIB Citokin gén transzkripci ó X kortikoszteroidok I  B  gén

9 Nem steroid természetű gyulladásgátlók Aszpirin (fűzfa - Hippokratesz) Szintetikus előállítás : XIX sz., ma USA –15x10 6 kg / év Hatásmechanizmus: ciklooxigenáz gátlás prosztaglandin termelés gátlása enzim aktív hely: szerin acetilálása (irreverzibilis) arachidonsav kötődés gátlása (reverzibilis)

10 Hatásmechanizmus: Foszfolipid - sejtmembrán foszfolipáz A2 arachidonsav15 HEPTE lipoxin ciklooxigenáz 15 lipoxigenáz vazodilatáció, PGH 2 5 lipoxigenázLTB4 antagonizmus + FLAP TBX PGI PGE5 HPETE vazodilatáció5lipoxigenáz trombocita LTA 2 LTA 4 szintáz aggregáció LTC 4 szintázLTB 4 LTC 4 transzpeptidázsimaizom kontrakció PMN kemotaxis LTD 4 érfal permeabilitás PMN aktiválódás dipeptidázcitokin termelés T sejt ” LTE 4 érfal permeabilitás

11 Génátírás aktiválása Génátírás nem aktiválódik T sejt aktiválódás NF-ATn szintézis, [Ca 2+ ] A [ Ca 2+ ] aktiválja a calcineurint, az NF-ATc-t aktiváló foszfatázt, Az aktivált NF-ATc bejut a magba és hozzákötődik az NF-ATn-hez, kialakul az aktív transzkripciós faktor, az NF-AT ciklosporin FK506 A ciklosporin (CsA) és az FK506 immunszuppresszív szerek a citoplazmában hatnak. Különböző célmolekulákhoz kötődnek: a ciklofilinhez (CyP), ill. az FK-kötő fehérjéhez (FKBP Különböző célmolekulákhoz kötődnek: a ciklofilinhez (CyP), ill. az FK-kötő fehérjéhez (FKBP) A CsA-CyP és a FK506-FKBP komplexek kötődnek a calcineurinhoz, megakadályozva [Ca 2+ ] általi aktivációját, ezáltal gátolják az NF-Atc aktiválódását

12 A ciklosporin A és a takrolimusz immunológiai hatásai T sejtek: IL-2, IL-3, IL-4 GMCSF, TNF  CSÖKKENT EXPRESSZIÓ CSÖKKENT PROLIFERÁCIÓ CSÖKKENT CALCIUM FÜGGŐ EXOCITÓZIS CSÖKKENT APOPTÓZIS (AICD) B sejtek: CSÖKKENT PROLIFERÁCIÓ A T SEJTES SEGÍTSÉG HIÁNYA MIATTCSÖKKENT PROLIFERÁCIÓ ANTI-Ig KERESZTKÖTÉSRE CSÖKKENT APOPTÓZIS Granulociták: CSÖKKENT CALCIUM FÜGGŐ EXOCITÓZIS (szerin eszteráz tartalmú granulumok) Rapamycin: FK506-hoz hasonló, CD28 jelátvitelt gátol., nem Ca2+ függő

13 Citotoxikus szerek: Az osztódó sejteket pusztítják el -DNS szintézis fázisában ( azatioprin, metotrexát), vagy -minden fázisban (ciklofoszfamid) Specifitás? Sejtciklusra nem specifikus (UV, besugárzás) S-fázis- specifikus (azatioprin, metotrexát)) Sejtciklus-specifikus (ciklofoszfamid, klorambucil) % ellenanyagtermelő sejt 24 órával az antigén előtt adva 24 órával az antigén után adva dózis Különböző immunszuppresszív szerek hatása az ellenanyagtermelő sejtek számára

14 Citotoxikus immunszuppresszív szerek szerkezete és metabolizmusa Purin bioszintézist gátolja DNS alkilező szer, nem stabil DNS szintézisfázis a Minden fázisban

15 A ciklofoszfamid hatása a limfocitákra: elsősorban a DNS szálak keresztkötése B sejtek általában lassabban regenerálódnak a hatás kifejezettebb mint T sejteken

16 Rh negatív terhes anyák megelőző anti-D IgG terápiája: antigén specifikus immunszuppresszió

17 Az anti-D IgG lehetséges hatásmechanizmusai a: BCR-Fc  RIIb keresztkötés, b: BCR-Fc  RIIb keresztkötés K antigénen keresztül, c: az anti-D IgG keresztköti a BCR-t és az Fc  RIIb-t, d: D antigén maszkírozása vvt-n, e: fagocitózis az Fc  RI vagy Fc  RIII-on keresztül

18 Poliklonális ellenanyagok: Nem ag specifikus immunszuppresszió- immunmoduláció Állatok humán limfocitákkal való immunizálása: anti-timocita szérum, anti-limfocita szérum T sejtes választ gátolja Limfopénia(?) Problémák: standardizáció, nem szelektív a T sejtekre idegen fehérje –immunválsz (szérum betegség) ezért:

19 Monoklonális Ellenanyagok: Homogén Szelektivitás Humanizált ellenanyagok – nincs immunválasz Graft kilökődés elkerülésére, APC és/vagy T sejt receptoraihoz kötődnek-  immunszuppresszió Okt3 (CD3) : limfopénia, mechanizmuns nem tisztázott Ujra megjelenő sejtek funkciója gátolt Human anti-egér IgG! termelést vált ki Aktiválhatja a T sejteket ! Citokin felszabadulás, gyulladás – +corticosteroid Immunszuppresszió, limfoproliferatív betgségek megjelenése MHCII, CD4, gátló hatás LFA1, ICAM1 – sikeresen alkalmazták CD28, B7 IL-2R Jelölt ellenanyagok: radioaktiv, toxin etc.

20 Antigen given orally can lead to protection against autoimmune disease.

21 A tissue graft given together with anti-CD4 antibody can induce specific tolerance A tolerancia T sejtekkel átvihető

22 SLE vagy más autoimmune betegség: Okozati kezelés:  peptid – pl. SLE hez kapcsolódó autoantigénnek megfelelő peptidek  Tolerancia indukció  Patogén ellenenyagtermelés megakadályozása  Citokin network szabályozása  Jelátviteli folyamatok „  apoptózis alapú terápiák

23 Anti-inflammatory effects of anti-TNF-α therapy in rheumatoid arthritis.

24 Inputs into the core cell-death machinery. Szignál-terápia – szelektivitás?? (pl. tirozin kináz gátló szerek)


Letölteni ppt "IMMUNSZUPPRESSZIÓ Nem kívánt immunválasz kiküszöbölésére:- Allergia - Autoimmun betegségek - Szervátültetés: kilökődés, GVH Antigén specifikus immunszuppresszió."

Hasonló előadás


Google Hirdetések