Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK MHC I és II osztályba tartozó molekulákat is kifejeznek Kostimuláló molekuákat expresszálnak (B7, CD40) Képesek „exogén”

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK MHC I és II osztályba tartozó molekulákat is kifejeznek Kostimuláló molekuákat expresszálnak (B7, CD40) Képesek „exogén”"— Előadás másolata:

1 A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK MHC I és II osztályba tartozó molekulákat is kifejeznek Kostimuláló molekuákat expresszálnak (B7, CD40) Képesek „exogén” antigének felvételére B sejt – oldott fehérjék, toxinok Makrofág – extracelluláris patogének, (baktérium, élesztő) – apoptótikus sejtek Dendritikus sejt – vírusok, apoptótikus sejtek

2 PROFESSIONAL ANTIGEN PRESENTING CELLS 3 – 6% ~1% ~25% A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK MHC I és II osztályba tartozó molekulákat is kifejeznek Ko-stimuláló molekulákat expresszálnak (B7, CD40) Képesek „exogén” antigének felvételére B-sejtek – oldott fehérjék, toxinok ADAPTÍV – Ag specific Makrofágok – extracelluláris patogének baktérium, élesztő Dendritikus sejt – vírusok, apoptótikus sejt TERMÉSZETES IMMUNITÁS

3 A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK SAJÁTSÁGAI Makrofág Dendritikus sejtB - limfocita Ag felvétel fagocitózis +++ fagocitózis +++ Ag-specifikus Ig vírus fertőzés MHC expresszió kiváltható +/+++ állandó ++++ állandó +++ baktérium, citokin éretlen/érett +++/++++ aktiváció ++++ Bemutatott Ag részecske Ag fehérje oldott fehérje intra/extracelluláris virus fehérje, allergén toxin patogének apoptótikus sejt Kostimuláció kiváltható +/++ állandó ++++ kiváltható +/+++ éretlen/érett +++/++++ Lokalizáció limfoid szövet limfoid szövet limfoid szövet kötőszövet kötőszövet perifériás vér testüregek epitélium Nyirokcsomó egyenletes éretlen – szövet tűsző érett – T-sejtes terület

4 A plasmacytoid dendritikus sejtek morfológiai sajátságai Pre-pDC/IPC monocitapDC Scanning EMTransmission EM

5 A plasmacytoid dendritikus sejtek sokféle immunsejt működésére hatnak Szerepük van az immunválasz szabályozásában, az autoimmun betegségek pathomechanizmusában, és a tumor ellenes immunitásban A HIV fertőzi a pDC-ket is Az IFNα az SLE patho- Mechanizmusában elsődleges szerepet játszik

6 A konvencionális és plazmacitoid dendritikus sejtek eltérő migrációs tulajdonságokkal rendelkeznek és másként jutnak el a nyirokcsomókba IPC: HEV mDC: afferens nyirokér Mindkét sejttípus a T-sejtes területekre vándorol

7 Szöveti DS Aktivált DS DS ÉS T SEJT TALÁLKOZÁSA T SEJT AKTIVÁCIÓ VÉRKERINGÉS Naiv T sejtek Végrehajtó és emlékező T sejtek SZÖVET NYIROKCSOMÓ SZÖVET NYIROKKERINGÉS Gyulladás Kórokozó A DENDRITIKUS SEJTEK AKTIVÁLÓDÁSA ÉS VÁNDORLÁSA ANTIGÉN

8 Huang et al Immunity 2004 Egér csontvelői DC-eket (sárga) 1 µM Ova peptiddel töltöttek fel (1 óra, 37 o C), majd C57BL/6 egerek hátsó talpába oltották. recipient. 6 óra után i.v. co-injectálás után Ova specifikus CD8+ T sejteket (5 µM CFSE, zöld) és CD4+ T sejteket (5 µM SNARF, piros) oltottak be. A DC-ek gyors migrációja a subcapsuláris térben Az antigén-specifikus T sejtek befogása Ag-t hordoozó/szállító DC-ek által Egér csontvelő DC-ek (vagy 5 µM CFSE, zöld, vagy 50 µM Cell Tracker Blue, kék) C57BL/6 egerek hátsó talpába, majd 18 óra után frissen izolált poliklonális CD4+ T sejtek (5 µM SNARF, piros) és CD8+ T sejtek (5 µM CFSE and 5 µM SNARF, sárga). A közeli nyirokcsomót a beoltást követően 6 órával távolították el.

9 Az EGY, KETTŐ és a DANGER szignál hipotézis 1959 saját-nem saját Modell, SNS Idegen strukturák=antigének 1969 a B-sejtek T- helper aktiváció hiányában elpusztulnak 1975 T-helper sejtek Ag. stimulus hatására elpusz- tulnak ha nincs kostimulá- ciós szignál (APC) Matzinger, P. Science, (2002) 1989 APC csak akkor stimulál ha előzőleg a PRR- által aktiválódik 1994 Danger model Az APC-t belső veszély szignálok aktiválják, melyek a szöveti nekróziskor szabadulnak fel

10 A „DANGER” VESZÉLY ELMÉLET Fuchs & Matzinger 1995 A teljes T sejt aktiváció lehetősége és a sajáttal szembeni tolerancia attól függ, hogy a kostimuláló molekulák hol és mikor fejeződnek ki Apoptótikus sejtpusztulás Természetes, sokszor hasznos APS Nincs veszély Saját fehérjéket kifejező sejt Az immunrendszer számára ártatlan változások nem aktiválják a hivatásos antigén prezentáló sejteket és így az immunrendszert sem

11 A „DANGER” VESZÉLY ELMÉLET ÉS A KOSTIMULÁCIÓ APC Nekrotikus sejthalál Szövet károsodás Vírus fertőzés stb. Patogén mintázatok Felismerése (abnormalis kémiai struktúrák, abnormális lokalizáció) DANGER A „VESZÉLY” jeleket érzékelő antigén prezentáló sejtek kostimuláló molekulákat fejeznek ki és ezáltal képessé válnak a naív T sejtek aktiválására

12 A T SEJTEK ÉRÉSE ÉS DIFFERENCIÁLÓDÁSA A TÍMUSZBAN

13 SZABÁLYOZOTT T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ a a pre T sejt pro T sejt éretlen T sejt NINCS ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTOR JELÁTVIVŐ RECEPTOR ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTOR preT-  CD4+CD8+ TCR Epitél sejt APC

14 T- SEJT FEJLŐDÉS NK sejt Pro-T  -átrendezés T Pre-T  -átrendeződés Pre-T  Szelekció klonális deléció T T T Érett-T Limfoid előalak Érett-B c-kit/CD44 H átrendeződés Pót L L átrendeződés Szelekció klonális deléció B B B B  Pro-B Pre-B RAG-1/RAG-2

15 1.Az NK sejtek kialakulása – nincs TCR 2. A γδ és az αβ TCR kialakulása 3. Szelekciós folyamatok αβTCR – pozitív szelekció – negatív szelekció 4. A CD4+ és CD8+ T sejtek szétválása A TÍMUSZBAN ZAJLÓ T SEJT ÉRÉSI FOLYAMATOK Korai pre-T Pót α-lánc Lck szignál β átrendezés γδ T-sejt Nincs szelekció αβ NKT-sejt αβCD4+ αβCD8+ CD4+CD8+ IL-7 függő proliferáció Pro-T sikertelen β-lánc sikertelen α-lánc nincs pozitív szelekció negatív szelekció α átrendezés Késői pre-T CD4+CD8+ Double positive

16 1.Az elsődleges T sejt készlet zöme MHC-specifikus (V gének) 1-2% egy allotípusra 2.A T sejt készlet fókuszálása a saját MHC felismerésre) 3.A felesleges klónok eltávolítása 4.Az önveszélyes klónok eltávolítása 5.KÖZPONTI TOLERANCIA 6.A T sejt készlet fókuszálása az idegen felismerésre 7.Egyénre szabott optimalizált T sejt készlet a periférián 8.A CD4 és a CD8 részt vesz a pozitív szelekcióban αβTCR CD4+ CD8+ A T LIMFOCITÁK SZELEKCIÓJA A TÍMUSZBAN Tok alatti terület Kéreg Kéreg/velő határ IL-7 függő osztódás β+preTα CD4-CD8- DN CD4+CD8+ DP Velő TCRαβ TCR- sMHC+sP sMHC+iP iMHC+iP  szelekció – szelekció  – AICD nincs  PERIFÉRIÁS TOLERANCIA AICD – aktiváció indukált apoptózis

17 BARE LYMPHOCYTE SYNDROME (BLS) MHC-I hiányában – nincs CD8+ sejt MHC-II hiányában – nincs CD4+ sejt EGYMÁST KÖVETŐ α GÉN ÁTRENDEZŐDÉS POZITÍV SZELEKCIÓ 3 – 4 NAPIG A KETTŐS POZITÍV (DP) T SEJTEK POZITÍV SZELEKCIÓJA A CD4 ÉS CD8 EGYSZERESEN POZITÍV (SP) SEJTEK FEJLŐDÉSÉT IS KIVÁLTJA MHC-II + peptid komplexek CD4 toborzás a szinapszisba Tímusz epitél sejt CD4+CD8+ MHC-I + peptid komplexek CD8 toborzás a szinapszisba

18 a a Aktivált T-sejt érett naív T-sejt Memória T-sejt T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A PERIFÉRIÁN Ag CD4 TCR APC CD8 TCR APC CD4 TCR APC CD8 TCR APC CD4 TCR APC CD8 TCR APC

19

20 POZITÍV SZELEKCIÓ Tímuszon belüli tanulási folyamat - nincs instrukció a specificitásra Kis aviditású saját MHC + saját peptid + TCR kölcsönhatás Tímusz epitél sejtek felszínén Saját peptidek összetétele, koncentrációja (idegen peptidek nincsenek jelen) Alacsony peptid dózis pozitív szelekciót eredményez – speciális ligand A DP T sejtek 80-90%-a NEM vesz részt a pozitív szelekcióban PASSZÍV SEJT HALÁL A NEGLEKCIÓ MIATT NEGATÍV SZELEKCIÓ Centrális tolerancia Nagy aviditású saját MHC + saját peptid + TCR kölcsönhatás Bármely tímuszon belüli antigén prezentáló sejt részvételével Epitél sejtek, csontvelői eredetű makrofágok és dendritikus sejtek Saját peptidek összetétele, koncentrációja Magas peptid dózis negatív szelekciót eredményez – speciális ligand Perifériás szövetek antigénjei? AKTÍV AKTIVÁCIÓ INDUKÁLTA SEJTHALÁL A saját MHC + idegen peptid felismerésére képes T-limfociták érésének előfeltétele a saját MHC + saját peptidekkel való gyenge kölcsönhatás SAJÁT MHC FELISMERÉSÉRE KÉPES DE A SAJÁTTAL SZEMBEN TOLERÁNS T-SEJT KÉSZLET KIALAKULÁSA A PERIFÉRIÁN FIZIOLÓGIÁS KÜSZÖB

21 A normal szövetek nem fejeznek ki II típusú MHC II molekulákat NINCS 1. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A normál szövetek nem fejeznek ki kostimuláló molekulákat és nem termelnek a T sejt differenciációt biztosító citekineket NINCS 2. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A naiv T limfociták hozzáférése a normál szövetekhez korlátozott Az antigén prezentáló sejtek nem aktiválódnak a normál szövetekben NINCS 3. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A PERIFÉRIÁS SZÖVETEK TOLERALIZÁLJÁK MAGUKAT PERIFÉRIÁS TOLERANCIA Az immunválasz nem indul el a perifériás szövetekben

22 ANERGIA – Funkcionális válaszképtelenség, nincs IL-2 szekréció 1 JEL Az autoantigén felismerése a szöveti sejten 2 JEL A szöveti sejten nincs B7 és CD40 expresszió A szöveti hivatásos APC nem aktiválódnak 3 JEL A természetes immunválasz nem aktiválódik Nincs gyulladás KLONÁLIS DELÉCIÓ – Aktiváció indukált sejthalál Perzisztáló magas antigén dózis esetén – autoantigének nem eliminálhatók Fas – FasL kölcsönhatás SZUPPRESSZIÓ – Más sejtek aktivitása Citokinek által szabályozott egyensúly A T sejtek effektor funkcióit a reguláló T sejtek gátolják KLONÁLIS IGNORANCIA Nincs kapcsolat az immunrendszerrel Immunológiailag kitűntett helyek Központi idegrendszer, szem Nincs felismerés a periférián A PERIFÉRIÁS TOLERANCIA MECHANIZMUSAI

23 Homozigóta szülők Heterozigóta gyerek A POZITÍV ÉS NEGATÍV SZELEKCIÓ EGYENSÚLYI SZEREPE A HOZZÁFÉRHETŐ T LIMFOCITA KÉSZLET KIALAKÍTÁSÁBAN Az MHC molekulák száma Pozitív szelekció aránya A negatív szelekció aránya nő az MHC számmal


Letölteni ppt "A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK MHC I és II osztályba tartozó molekulákat is kifejeznek Kostimuláló molekuákat expresszálnak (B7, CD40) Képesek „exogén”"

Hasonló előadás


Google Hirdetések