Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az Immunválasz negatív szabályozása. AZ IMMUNVÁLASZ NEGATÍV SZABÁLYOZÁSA Naiv limfociták Az antigén-specifikus sejtek száma Elsődleges effektorok Másodlagos.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Az Immunválasz negatív szabályozása. AZ IMMUNVÁLASZ NEGATÍV SZABÁLYOZÁSA Naiv limfociták Az antigén-specifikus sejtek száma Elsődleges effektorok Másodlagos."— Előadás másolata:

1 Az Immunválasz negatív szabályozása

2 AZ IMMUNVÁLASZ NEGATÍV SZABÁLYOZÁSA Naiv limfociták Az antigén-specifikus sejtek száma Elsődleges effektorok Másodlagos effektorok Memória DIFFERENCIÁCIÓ AICD EXPANZIÓ AICD MEMÓRIA Napok AICD Activation Induced Cell Death

3 Az effektor T-sejtek eliminációja az immunválasz végén Antigén-indukálta sejthalál (AICD – antigen-induced cell death) A folyamatos T-sejt aktiváció pro-apoptotikus szignálokat indukál (Fas, FasL, Bad, Bax expresszió nő, Bcl-2 expresszió csökken)

4 Ligandum kötés hatására a TNFR1 és TNFR2 által közvetített pro- és anti-apoptótikus jelpályák

5 Iγ-γIγ-γ FcγRI (CD64)FcεRIIFcγRII (CD32) IIIaζ-ζ IIIaζ-γ IIIaγ-γ IIIaβ α β γ-γ α γ-γ γ-γ α FcεRI FcγRIII (CD16) IMMUNOGLOBULIN KÖTŐ Fc RECEPTOROK IgG Fc receptors Fc  RI Ig supergene family, MIRR ITIM – inhibitory motif

6 ITAM ITIM A B SEJTEK NEGATÍV SZABÁLYOZÁSA IMMUN KOMPLEXEK ÁLTAL Fc  RIIb

7 ACTIVATING AND INHIBITORY RECEPTORS IN THE IMMUNE SYSTEM Activating receptor ITAM ExpressionInhibitory receptor ITIM Expression Fc receptorok Ig supergene family BCR  * B cell TCR ,  * CD3  * T cell Fc  RIa (CD64) Fc  RI  * Macrophage, DC (internalization) Fc  RIIa (CD32) Macrophage, DC (internalization) Fc  RIIb (CD32) B cell Fc  RIIIa (CD16) Fc  RI  * vagy  * NK cell (ADCC) Fc  RI, Fc  RI  * Mast cell (ADCC) C-type lectin Fc  RIIb (CD23b)Fc  RIIa (CD23a) B cell MHC I receptorok Ig supergene familyHuman KARHuman KIRNK and T cell C-típusú lektinEgér KIR Human NKG2C/DNK and regulatory T cellHuman NKG2A/BNK and regulatory T cell Other receptors BCRCD22B cell CD28CTLA-4T cell  MIRR Multisubunit Immune Recognition Receptors  The ligand binding and signal transducing subunits are separated, they co-localize in membrane microdomains.

8 A T-sejt válasz szabályozása gátló hatású ko-receptorok által

9 A CD4+ T SEJTEK SZEREPE AZ APOPTÓZIS KIVÁLTÁSÁBAN T SEJT HOMEOSZTÁZISAZ IMMUNVÁLASZ LEÁLLÍTÁSA

10 CD28 Aktivált T sejt CD28 - B7 kapcsolat A kostimuláló molekulák gátló receptorokhoz is kapcsolódhatnak A CTLA-4 nagyobb affinitással kötődik a B7 molekulához, mint a CD28 /CTLA-4 B7 CD28 T sejt B7 22 Signal 1 + A kostimuláció kiváltja a CTLA-4 kifejeződését A 2. signál hiánya és az ITIM-közvetített jel gátolja a T-sejt választ A CTLA-4 - B7 kapcsolat gátolja a T sejt aktivációt -----

11 A T SEJT AKTIVÁCIÓ NEGATÍV SZABÁLYOZÁSA A B7 MOLEKULÁHOZ KÖTŐDŐ CTLA-4 ÁLTAL B71/2 KÉSŐI KIFEJEZŐDÉS A MEMBRÁNBAN NAGYOBB AFFINITÁS A B7 MOLEKULÁHOZ MINT A CD28 T APC CD28 aktiváció CTLA-4 ITIM

12 A CTLA-4 a T reg sejteken direkt és indirekt módon is gátolja a CD80 és CD86 közvetítette szignálokat és gátló jeleket vált ki, amelyek gátolják a gyulladási citokinek termelését valamint aktiválják a gátló hatású indoleamine-2,3- dioxygenase (IDO) termelést A CTLA-4 fontos gátló receptor amelyen keresztül a T reg sejtek szabályozzak a hivatásos antigén prezentáló sejteket A CTLA-4 blokkolása egerekben szerv- specifikus autoimmun betegségeket és bélgyulladást (IBD) indukál

13 Reguláló T-sejtek

14 Hivatásos APC 2. Jel Kostimuláció 1. Jel pMHC - TCR 3. Jel Citokinek A T LIMFOCITÁK ELSŐDLEGES AKTIVÁLÁSA TÖBBSZINTŰ ELLENŐRZÉS ALATT ÁLL A DENDRITIKUS SEJTEK A T SEJT VÁLASZ ELSŐDLEGES SZABÁLYOZÓI

15 REGULÁLÓ T SEJTEK Egyensúlyi szabályozás THYMUS Természetes – nTreg PERIFÉRIA Indukált – iTreg Kiváltott szabályozás Treg Autoimmun betegségek Transzplantációs tolerancia Malignus kórképek DC AKTIVÁCIÓ INDUKCIÓ A REGULÁLÓ T-LIMFOCITÁK ÉS DENDRITIKUS SEJTEK KAPCSOLATA

16 A REGULÁLÓ T-LIMFOCITÁK DENDRITIKUS SEJTEKTŐL FÜGGŐ KÉPZŐDÉSE DENDRITIKUS SEJT Egyensúlyi szabályozás – aktivációs állapot függvénye –Szupresszív aktivitás –Treg instrukció –T effector instrukció DC moduláció –Treg – DC szám korrelál –DC szám  Treg  –MHC II függő Treg osztódás REGULÁLÓ T SEJT Egyensúlyi szabályozás - állandó osztódás –IL-2 függő –MHC II függő, saját antigének –túlélés ko-stimulációt igényel Treg moduláció –Treg  DC  –Treg  DC  Flt3L függő DC expanzió –IFNγ  IL-17  DC hiányában nincs immunválasz DC hiánya komplex myelo-/lymphoproliferative szindrómához vezet A REGULÁLÓ T SEJTEK KÉPZŐDÉSÉT ÉS AKTIVÁCIÓJÁT A DENDRITIKUS SEJTEK IRÁNYÍTJÁK Darrasse-Jéze G et al. JEM 2009

17 A REGULÁLÓ T SEJTEK FUNKCIÓI Perifériás tolerancia fenntartása Autoimmunitás megelőzése Gyulladási folyamatok korlátozása (asthma, gyulladásos bélbetegségek) A fertőző betegségek elleni védelem gátlása A tumor ellenes immunitás korlátozása HATÁSMECHANIZMUS Belső és külső szabályozás Különböző gátló mechanizmusok Sejt kontaktus – Citokinek Kölcsönhatás a célpont effector T sejtekkel

18 nTreg TÍMUSZ PERIFÉRIA FoxP3+ FoxP3- IL-2/TGFβ FenntartásnTreg Effektor T IL-10/IL-35/TGFβSzupresszió Effektor T DC FoxP3- Tr1 IL-10/ TGFβ IL-10 Szupresszió Szupresszió FoxP3+ Th3 TGFβ IL-10/ TGFβ mTEC CD4+T FoxP3- iTreg FoxP3+ PERIFÉRIA A REGULÁLÓ T SEJTEK EREDETE, TÍPUSAI, FUNKCIÓI

19 Treg CD25 IL-2Rα CTLA4 B7 ligand GITR A TÍMUSZ EREDETŰ TERMÉSZETES Treg SEJTEK MARKEREI CD127 IL-7Rα ↓ Treg differenciálódás, fenntartás, funkció Transzkripciós faktor – sok célgén Önmagában nem elegendő a szupressziv funkcióhoz A TGFβ nem indukál reguláló képességet FoxP3 CD4 + CD25 + FOXP3 + REGULÁLÓ T-SEJTEK

20 TOLEROGENITÁS IMMUNOGENITÁS DIFFERENCIÁCIÓ TOLEROGÉN DC STIMULÁLT DC A DENDRITIKUS SEJTEK TOLEROGENITÁSA A STIMULÁCIÓS ÁLLAPOT FÜGGVÉNYE

21 Treg NYUGVÓ Foxp3 + Treg THYMUS nTregPERIFÉRIAiTreg AKTIVÁLT Foxp3 + Treg Lokális hatások PAMP, TLR, NLR, RLR Gyulladás, IFN, TGFβ T sejt activació Treg aktiváció CTLA4, GITR, IL-10, IDO PD-1/PD-L Treg Treg TOLEROGÉN VÁLASZHELPER VÁLASZ lokális tolerancialokális immunválasz Treg át-programozás IL-6, IL-1 A REGULÁLÓ T LIMFOCITÁK KÉPZŐDÉSE KÖRNYEZET FÜGGŐ

22 A REGULÁLÓ T LYMPHOCITÁK SZABÁLYOZÓ FUNKCIÓI IL-35 Gátló citokinek TGFβIL-10 Citolízis Anyagcsere zavarDendritikus sejt érés gátlása Csökkent citokin termelés (IL-2) Sejtkörüli adenozin cAMP transzfer Indolamin2,3-dioxigenáz LAG-3 – CD4 homológ Treg : effektor T cell = 1 : 8 Treg : DC = 1 : 0,8

23 A REGULÁLÓ T SEJTEK SEJTFELSZÍNI ENZIMJEI EXTRACELLULÁRIS NUKLEOTIDOKAT TERMELNEK Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase (E-NTPDase Ecto-5’-nucleotidase EBI3 Ebstein-Barr virus induced gene 3 IL-27 és IL-35 Naiv T sejtek toborzása, aktiválása, polarizálása CD4+CD25- effektor sejtek A2A receptort fejeznek ki Sejt körüli/szupresszív

24 IL-27p28 IFNβ IL-12p35 IL-23p19 IL-12p40 IFNβ EBI3 IL-35 Treg IL-23 IL-12p70 IL-27 AZ AKTIVÁCIÓ INDUKÁLT IL-12 CITOKIN CSALÁD TAGJAI

25 AZ IL-35 SZEREPE A REGULÁLÓ T SEJTEK MŰKÖDÉSÉBEN Indukált képesség, amiben az effektor sejt is részt vesz NEM CSUPÁN FUNKCIÓ Az aktivált Treg sejtek molekuláris mintázata effektor sejtek jelenlétében és anélkül más Az EBI3 és IL-12α/p35 (IL-35) alegységek kifejeződése effektor T sejtek jelenlétében nő Az effektor sejtekkel kontaktusban lévő Treg sejtek az IL-35 révén a nem kontaktusban lévő effektor T sejtekre is hatnak Kezdeti T sejt aktiválásT reg sejtek érzékelik Szupresszív mechanizmusok fokozódnak

26 Dendritikus sejt funkciók gátlásaT reg sejtek által Sakaguchi, Nat Immunol, 2010 T reg sejtek hiányában az effektor T-sejtek adjuvánsként működnek fokozzak a DC-k aktivacióját, növelik az MHC és a ko-stimuláló receptorok expressziójat, valamint fokozzak a gyulladási citokinek termelését

27 Sejt kontaktustól függő Teff DC Treg Teff Citokin/metabolit közvetített Koncentració/stabilitás DC Treg Treg : effektor T cell = 1 : 8 Treg : DC = 1 : 0,8 HOGYAN HATNAK A REGULÁLÓ T SEJTEK A dendritikus sejtek általi gátlás hatékonyabb, mint az effektor T sejtek szintjén kiváltott hatás

28 A tumorok környezetében a myeloid sejtek előalakjaiból myeloid suppresszor sejtek fejlődnek

29 Az immunválasz vagy immuntolerancia kiváltását a regulátor T-sejtek és az effektor sejtek aktivitásának aránya határozza meg A Treg/Teff arány változtatásával az autoimmun folyamatok, szövetkilökődés befolyásolható

30 Az AICD kiváltásáért felelős jelátviteli utak

31


Letölteni ppt "Az Immunválasz negatív szabályozása. AZ IMMUNVÁLASZ NEGATÍV SZABÁLYOZÁSA Naiv limfociták Az antigén-specifikus sejtek száma Elsődleges effektorok Másodlagos."

Hasonló előadás


Google Hirdetések