A fémionok toxicitását befolyásoló tényezők:

Az előadások a következő témára: "A fémionok toxicitását befolyásoló tényezők:"— Előadás másolata:

1 A fémionok toxicitását befolyásoló tényezők:
kölcsönhatás létfontosságú és toxikus fémek között kölcsönhatás fémkötő fehérjékkel védelem a fémtoxicitással szemben toxikus fémkomplex az életkor hatása (pl. magzati vagy öregkorban) genetikai hatások

2 Fémek toxicitását befolyásoló tényezők:
Életkor hatása Magzatkori hatások: a placentán keresztül az ólom felszívódása igen gyors MeHg átjut a placentán, a szervetlen higany alig a placenta nem engedi át a kadmiumot, valószínűleg metallotioneinben kötve visszatartja Öregkori hatások: menopausa és osteroporosis időszakában a csontban akkumulálódott ólom felszabadulása fokozódik az ólom hem metabolizmusára gyakorolt hatása jelentősebb volt állatkísérletekben

3 Kölcsönhatás fémkötő fehérjékkel:
Metallotioneinek A metallotioneinek az emberben, állatokban és növényekben (fitokelatinok) is megtalálható viszonylag kis molekulatömegű (6-7 kDa) fehérjék, melyek klaszter szerkezetben képesek szoft fémionokat (CuI, ZnII, CdII, Hg2II, HgII, AgI és CoII) megkötni. Kén- és fémtartalmuk igen nagy, 10% körüli értéket ér el. Általában két klaszterből (3M-3S és 4M-5S) épülnek föl, ahol a fémionok Cys-tiolátokon keresztül koordinálódnak. A polipeptid részre jellemző a Cys-X-Cys szekvencia ismétlődése, ahol X egy ciszteintől eltérő aminosavszekvenciát jelöl. Az ábra középső részén a 12 terminális és 8 híd ciszteinát oldallánc köt összesen 7 Cd2+-iont, egy szék konformációjú [3M-3S] klaszterben (Cd3S9) és egy adamantán konformációjú [4M-5S] klaszterben (Cd4S11).

4 Kölcsönhatás fémkötő fehérjékkel:
Metallotioneinek Alapfunkciójuk függ az élő szervezettől és a fehérjevariánstól: Mint fémtárló molekulák elsősorban a réz és a cink homeosztázisában (fémionháztartásában) vesznek részt. Mint méregtelenítő molekulák a nem kívánatos szoft fémionok (mint a CdII, a HgII, az AgI és az AuI) eltávolításában aktívak. Szintézisüket a létfontosságú Zn és Cu, de egyes toxikus fémionok is, mint a Cd indukálják. Szervetlen-Hg igen, de szerves-Hg nem indukálja a metallotioneinek képződését.

5 Kölcsönhatás fémkötő fehérjékkel:
Ólom vagy bizmut behatás esetén gyakran egy védekező fém-fehérje komplex képződik a sejtmagban a vese tubulusokban és ebben a formában kiválasztják ezen mérgező fémeket. Ezek a fehérjék Asp és Glu aminosavakban gazdagok; a fehérjék eredete eléggé bizonytalan. Alkohol: Ólom Nagyon hasonló biológiai hatásaik vannak: a hem bioszintézisére, a mitokondrium energia metabolizmusára, a máj funkcióira → közös biológiai folyamatokat támadnak. Higany Az etanol inhibiálja a katalázt és ezáltal a Hg méregtelenedési folyamatát .

6 Kölcsönhatás létfontosságú és toxikus fémionok között:
Kalcium: Pb: helyettesíti a kalciumot sok létfontosságú folyamatban: Ca/Na ATP pumpa; Ca-kötő fehérjékben (pl. a kalmodulinban helyettesíti) mitokondriumban gátolja a Ca2+ felvételét Cd: helyettesíti a kalciumot a csontban (itai-itai kór = "ouch ouch sickness"); csökkenti a Ca2+ felvételét a GI (gasztrointesztinális) traktusban Cink: Pb: növeli a cink kiválasztást a cinkhiány fokozza az ólom felvételét az ólom helyettesíti a cinket egyes cinktartalmú enzimekben (d-aminolevulinsav) Cd, Hg: a cink csökkenti a Cd2+ és a Hg2+ nefrotoxikusságát a metallotionein képződés indukcióján keresztül

7 Fémek eloszlása a biológiai rendszerekben:
Fémionok: [M(H2O)n] (pl. alkáli, alkáliföldfém) bioligandumokkal gyenge kölcsönhatásra képesek átmenetifémek nem, mert kölcsönhatnak (hard-szoft) Kis molekulatömegű (l.m.m) fémkomplexek: [MLn]; [ML1L2] labilis, dinamikus egységek mobilis transzporter molekulák a fémion szervezetben való eloszlását biztosítják Nagy molekulatömegű (h.m.m) fémkomplexek: pl. ferritin, cink-ujj fehérjék kevésbé labilisak, specifikus kötődés a fémion nehezebben mobilizálható belőlük Fémionok, l.m.m fémkomplexek egy része a biomolekulák működését koordinációjuk révén megzavarja → toxikus hatás

8 A toxikus anyagok kockázati becslése:
A kockázatbecslés a toxikus anyagok egészségre gyakorolt kockázati értékelésével foglalkozik és vizsgálja a: veszély azonosítását (a megtámadott szervet, a populációt, a hatásokat, behatás módját) dózis-válasz összefüggést (kvantitatív összefüggést keres a behatás mennyisége, mértéke, tartama és az okozott hatás között) behatás becslését (a populáció meghatározása, a dózis és a forrás megbecslése a behatás körülményeitől függően: biomonitorozás, a behatás modellezése) kockázat jellemzését (a hatás valószínűségének és természetének kvalitatív vagy kvantitatív jellemzése; a kockázatbecslés bizonytalanságának az értékelése)

9 A kritikus hatás azonosítása
A veszély azonosítása a behatás ideje:akut, krónikus a behatás módja/útja: belégzés, emésztés az érintett populáció: gyermekek, férfiak, nők A kritikus hatás azonosítása As szerves-As: bizonyos tengeri élőlényekben sok fordul elő, emberi szervezetre nem ártalmas mert könnyen kiválasztja szervetlen-As: karcinogén (belélegezve tüdőrákot okoz; szájon át bejutva bőr- és egyéb rákfajtákat idéz elő) Hg szerves-Hg: igen toxikus és az idegrendszere hat szervetlen-Hg: kevésbé toxikus és a vesét támadja meg

10 Pb. különösen veszélyes magzatokra, újszülöttekre és gyerekekre
Pb különösen veszélyes magzatokra, újszülöttekre és gyerekekre (neurotoxikus) nagyobb koncentrációban férfiakban terméketlenséget idéz elő, nőknél neurológiai zavarokat okoz (?) A toxikus anyag kémiája: PbS – galenit (ólomérc) rosszul oldódik, bányászokra veszély PbO – jobban oldódik, könnyebben felszívódik (benzin ólmozása) Az utóbbi 15 évben jelentősen csökkent a környezetünk ólomterhelése: tudunk tenni a környezet védelme érdekében!

11 Dózis–válasz összefüggés:
Fémekre a dózis-válasz összefüggés gyakorta összetett, mivel a fémek egy része létfontosságú hatással is bír egy adott koncentrációtartományban, ezért szemléletesebben fejezi ki a dózis-hatás összefüggést a pozitív fiziológiai hatást mutató diagram.

12 Dózis–válasz összefüggés:
Fémekre a dózis-válasz összefüggés gyakorta összetett, mivel a fémek egy része létfontosságú hatással is bír egy adott koncentrációtartományban, ezért szemléletesebben fejezi ki a dózis-hatás összefüggést a pozitív fiziológiai hatást mutató diagram.

13 Dózis–válasz becslés karcinogén fémekre:

14 A behatás becslése: A populáció becslése: Nagy As koncentráció az ivóvízben (az USA nyugati partvidéke, Chile, Mexikó, Argentína, Taiwan; Magyarországon: Békés, Csongrád megye egy része ) A forrás becslése: Biomonitorozás: A fémeket viszonylag könnyű azonosítani és kvantitatívan mérni a különböző biológiai anyagokban (vizelet, vér plazma, tej, haj, fogak, csontok, egyéb szervek) mivel metabolikus változásokon nem nagyon mennek át. Fémek eloszlása és akkumulálódása a szervekben Modellezés: Lehetséges esetekre vonatkozó hatás és farmakokinetiai becsléseket adnak. A modellek egyes becsült részletei valós adatokkal validálhatók.

15 Az O’Flaherty ólom modell
levegő táplálék víz talaj/por belélegzés táplálékfelvétel felszívódás a bélből felszívódás a tüdőből teljes felszívódás vérplazma vörösvértestek csontok vese máj kiválasztás a vizeletbe kiválasztás a székletbe egyéb szöveti perfúzió

16 A kockázat jellemzése:
Egy konkrét esetre vonatkozólag a kockázat jellemzése kiterjed: A rákkeltő hatás nagysága a kockázatnak kitett populációban. A rákkeltő hatás eloszlása a populációban. Az egyének száma a különböző rákkeltő hatás kockázati szinteken. A nem-rákos hatások valószínűsége és súlyossága az egyes hatásra fogékony populációkban. A fémek közötti potenciális kölcsönhatások, aminek az egyének ki lehetnek téve. Az általános értékelés kvalitatív és kvantitatív megbízhatósága. A kockázat jellemzésének a bizonytalanságra és a változékonyságra is ki kell terjednie.

17 A kockázatjellemzés bizonytalansága és változékonysága:

18 A kockázatjellemzés bizonytalansága és változékonysága:
Konkrét példa: Arzén a talajban A környezetvédelmi hatóságok (pl. EPA az USA-ban) különböző szennyezettségi szintértékeket határoznak meg a veszélyeztetettség fokának megállapításához. Például a talaj As szennyezettsége okozta rák kockázatának becsléséhez (10-6, 10-5 és10-4) 30 éves behatás (6 év gyerekkor, 24 év felnőttkor) 350 nap/év gyerekkorban: 200mg/nap; felnőttkorban: 100mg/nap talajfogyasztás → 0,37× ×10-4 ppm As a talajban

19 A kockázatjellemzés bizonytalansága és változékonysága:
Konkrét példa: Arzén a talajban Bizonytalanságai: az As karcinogén hatásának népcsoporttól való függésének bizonytalansága (taiwani adatokat használtak az USA-ban) ugyanazt a biohozzáférhetőségi faktort használták a számoláshoz, mint a víznél, ami azért nem megalapozott Következtetés: a kockázatbecslés túlzó, bizonytalansága nagyon nagy, fölösleges költséges beavatkozásokat ír elő (pl. talajremediáció) Hasonlóan problematikus a vizek As-tartalmára vonatkozó szigorú EU előírás magyarországi automatikus alkalmazása.