Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

11 Az előadások sorrendje ez után Próbálunk logikusan végighaladni a gyógyszer „születésétől” az embernek való beadásáig Nyilvánvaló, hogy ez a gyógyszerkutatással.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "11 Az előadások sorrendje ez után Próbálunk logikusan végighaladni a gyógyszer „születésétől” az embernek való beadásáig Nyilvánvaló, hogy ez a gyógyszerkutatással."— Előadás másolata:

1 11 Az előadások sorrendje ez után Próbálunk logikusan végighaladni a gyógyszer „születésétől” az embernek való beadásáig Nyilvánvaló, hogy ez a gyógyszerkutatással kezdődik!

2 22 A gyógyszerkutatás szabályozása

3 33 Valóban gyógyszerkutatást végzünk? Biztos? Vagy „csak” biológiailag aktív anyagokkal kapcsolatban „kutatunk”? Ismétlés az elmúlt szemeszterből

4 44 Gyógyszerkutatás forgalmazható gyógyszerkészít- mény minél előbb figyelembe veszi, beépíti ami szükséges Biológiailag aktív anyagok kutatása publikáció, disszertáció… nem veszi figyelembe, csak a saját szakmai szabályait ami érdekes célja a gyógyszerengedélyezési (jog)szabályokat tárgya

5 55 A gyógyszerkutatás egymásra épülő fázisai „molekula- kutatás” a hatóanyag minőségének rögzítése” állatkísérletes toxikológia állatkísérletes farmakológia gyógyszerforma -fejlesztés a hatóanyag gyártásának rögzítése” gyógyszerforma gyártásának rögzítése humán klinikai vizsgálatok engedélyez- tetés időskála (megkezdés)

6 66 Lehet a gyógyszert célratörően „kutatni” és lehet „kutatgatni” valamilyen kutatási eredmény 1. ! engedélyezésre benyújtható a dokumentáció ! 2.? 3.!

7 77 Szabályozható-e a gyógyszerkutatás? Van, ami jogszabályokkal, közvetlenül állatkísérletek: általános elvek és egyes vizsgálatok minőségbiztosítása humán klinikai vizsgálatok Az összes többi jogszabállyal csak közvetve jogszabály megmondja, hogyan kell a dokumentációt összeállítani és benyújtani, s szakmai útmutatókkal („soft law”) közvetlenül

8 88 Az új gyógyszer „kutatása és kifejlesztése” Nálunk gyakran mondják: –a hatóanyag feltalálása a kutatás –s ebből gyógyszerformát fejlesztenek –Az angol R&D (research and development) értelme: ha kikutattak egy hatóanyagot, ebből akkor lesz gyógyszer, ha ki/továbbfejlesztik gyógyszerkészítménnyé! Nem választható szét és egyik sem magasabbrendű!

9 99 Tehát új gyógyszer: Új hatóanyagot találnak szintézis gyártás fizikai és kémiai minőség bomlási folyamatok Állatkísérletek farmakológia toxikológia Gyógyszerkészítmény-fejlesztés összetétel (ennek logikája) gyártás kémiai és gyógyszerforma-minőség eltarthatóság Klinikai vizsgálatok embereken A dosszié összeállítása, kísérőiratok, engedélyez é s „kémiai dosszié” indirekt szab. direkt szab (GMP) „nemklinikai dosszié” indirekt szab. direkt szab. (GLP) „kémiai- gyógyszerészeti dosszié” indirekt szab.

10 10 Kémiai-gyógyszerészeti kutatás Jogszabállyal tehát indirekt módon szabályozott. Miniszteri rendelet melléklete (közösségi irányelv alapján) megadja a forgalomba hozatali engedélyhez benyújtandó dokumentációk sorrendjét (nagyjából jelzi a kutatás logikus, egymásra épülő lépésit!) és tartalmát Rengeteg útmutató („soft law”) ad direkt szabályozást 10

11 11 Kémiai-gyógyszerészeti kutatás Az elmondottakból („a gyógyszerkutatás indirekt szabályozása”)a forgalomba hozatali engedélyezési előadás gyógyszer-értékelésről szóló részében kapunk majd ízelítőt!

12 12 Állatkísérletek általános jogi szabályozása évi XXVIII. (állatvédelmi) törvény: az állatkínzás és az állatkísérlet definiálása Az állatkínzás tilos (kivéve liba tollfosztása, liba-kacsa tömése), életének kioltása csak szükséges esetben és elkábítása után

13 13 Állatkísérletek, általában Külön Korm. r. is van (243/1998. XII. 31.)! Kísérleti állat: élő gerinces állat Az állatkísérletek szabályozása:csak engedéllyel rendelkező intézmény, csak oktatási-kutatási célból (szépítőszerhez pl. nem!), a lehető legkisebb számú állat, lehetőleg kábítás alatt

14 14 Állatkísérletek, általában Munkahelyi Állatkísérleti Bizottság, ez először jóvá hagyja a vizsgálati tervet A vizsgálati tervet a megyei Állategészségügyi és Élelmiszerellenőrző Állomás engedélyezi, ez hatósági felügyeletet is gyakorol... A MÁB le is állíthatja a vizsgálatot…

15 15 A kísérletes toxikológiára vonatkozó, jogszabályban előírt minőségbiztosítási rendszer: a helyes laboratóriumi gyakorlat Good Laboratory Practice GLP

16 16 9/2001. (III. 30.) EüM-FVM együttes rendelet a helyes laboratóriumi gyakorlat alkalmazásáról

17 17 Mire vonatkozik a GLP? A nem-klinikai egészségügyi és környezetbiztonsági vizsgálatokra Mi ez? Új anyagok biztonságos kezeléséhez ismerni kell Op, Fp, Lobb.p., toxicitás, lebomlás a környezetben, stb. adataikat az engedélyeztetésükhöz!

18 18 Tehát a GLP: olyan minőségügyi rendszer, amely a nem-klinikai egészségügyi és környezetbiztonsági vizsgálatok szervezésével és lefolytatásával foglalkozik, magában foglalja azok tervezését, végrehajtását, ellenőrzését, dokumentálását, archiválását és a zárójelentés kibocsátását

19 19 Milyen “engedélyezendő” új anyagokra vonatkozik? gyógyszerek (humán, állat) növényvédő szerek ipari/háztartási “kemikáliák”

20 20 A GLP által ellenőrzött vizsgálatok típusai Fizikai-kémiai Toxicitási (akut - krónikus, reprodukciós, magzati, karcinogenitás, lokális tolerancia, toxikokinetika) mutagenitási ökotoxikológiai vízi és szárazföldi szervezeteken (folytatódik)

21 21 A GLP által ellenőrzött vizsgálatok típusai (folytatás) Vízben-talajban-levegőben lebomlás, bioakkumuláció szermaradvány (növényvédőszer) mikroklímára, természetes ökoszisztémákra való hatás az előzőekkel kapcsolatos analitikai- klinikai vizsgálatokra (klinikai: állat!)

22 22 A gyógyszerkutatáshoz szükséges állatkísérleteket… …pontosabban: az új szerek nem-klinikai biztonsági („relatív ártalmatlansági”) és hatásossági vizsgálatait nagyon sok útmutató („soft law”) szabályozza – ezekről majd a forgalomba hozatal engedélyezését megelőző értékelésről szóló előadásban!

23 23 A humán klinikai vizsgálatok szabályozása §

24 24 Vigyázat, a jogi szabályozásban itt nagyon könnyű eltévedni… Az egészségügyi törvényben külön fejezet: Orvostudományi kutatások A gyógyszertörvényben fejezet a Klinikai vizsgálatokról 235/2009. (X. 20.) Korm. R. az emberen végzett orvostudományi kutatások, az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálata, valamint az emberen történő alkalmazásra szolgáló, klinikai vizsgálatra szánt orvostechnikai eszközök klinikai vizsgálata engedélyezési szabályairól 35/2005. (VIII. 26.) EüM r. az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról

25 25 De ha valaki ezzel foglalkozik: Az Egészségügyi Tudományos Tanácsról szóló Az orvosbiológiai kutatásokról szóló Az orvostechnikai eszközök klinikai vizsgálatáról szóló EüM rendelet De jobb, ha végignézi a közigazgatási hatósági eljárásokról szóló törvényt is! 25

26 26 Ugyanis mi történt? A megbízók, klinikusok, a klinikai vizsgálatszervező cégek „sírtak”, hogy csökken a vizsgálatok száma, egyszerűsítsük a meglévő – kiváló – szabályozási rendszert Az EU Innovative Medicines Initiative keret- együttműködése hazai rendezvényein meg is állapodtunk… …de a minisztériumi (főleg IRM) jogászok beléptek… …és sokkal bonyolultabb lett, mint amilyen volt! 26

27 27 Dekódoljunk 1.„Emberen végzett orvostudományi kutatás”: minden ilyen kutatás, ami nem 2. és 3. (pl. új sebészeti technika…) 2.„Vizsgálati készítmények klinikai vizsgálata”: gyógyszernek szánt új szer Alcsoportja: beavatkozással nem járó vizsgálat (lásd később) 3.Orvostechnikai eszközök klinikai vizsgálata: pl. új pacemaker 27

28 28 A logika azt diktálná, hogy… …az „orvostudományi kutatás” az általános, ennek része (mint „különös”) a „készítményekkel” végzett kutatás szabályozási szempontból azonban alapvető különbségek vannak közöttük, az utóbbi szigorúbb!

29 29 Ami azonos (később mindez érthető lesz) Mind a készítménnyel, mind az a nélkül végzett humán kutatás csak egészségügyi érdekből végezhető, hozzá vizsgálati terv informált beleegyezés (kiemelten: /korlátozottan/ cselekvőképtelen) engedély etikai jóváhagyás kell (más hasonlóságok is vannak)

30 30 Klinikai vizsgálat tehát Vizsgálati készítménnyel Ezzel, de „beavatkozással nem járó” –forgalomba hozatalra engedélyezett gyógyszerrel, de azt nem a vizsgálat miatt kapja a beteg –nem térnek el az alkalmazási előírástól a beteggel semmi más nem történik, mint a „normál” kezelés során –az adatokat epidemiológiai módszerrel elemzik –(voltaképpen: szokásos módon kezelt betegek adatainak utólagos feldolgozása!) Orvostechnikai eszközzel Egyéb (pl. sebészet)

31 31 Klinikai vizsgálatok, 1 Vizsgálati készít- mények Vizsg. kész., beavatko- zással nem járó Orvos- technika Egyéb orvos- biológiai EngedélyezOGYIETT TUKEBEEKHÁNTSZ Region. Int., egyes eset: eü. miniszter Szakható- sága OEK (im- munológia) (OGYI, csak (szak- vélemény!) OGYI (ha benne gyógy- szer is) - Etikai szakható- ság ETT KFEB  ETT HRB Regionális EB

32 32 Klinikai vizsgálatok, 2 Vizsgálati készít- mények Vizsg. kész., beavatko- zással nem járó Orvos- technika Egyéb orvos- biológiai Jogorvoslat  (Bíróság) ETT Elnökség  (Bíróság) OTH Szakható- sága  ETT Elnökség ETT TUKEB A vizsgálatot ellenőrzi OGYI  EEKHÁNTSZ Regionális Intézet

33 33 (jelmagyarázat) ETT = Egészségügyi Tudományos Tanács, ennek etikai bizottságai: TUKEB = Tudományos Kutatásetikai Bizottság HRB = Humán Reprodukciós Bizottság KFEB = Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottság

34 34 A valóságban ennél is bonyolultabb …de nem foglalkozunk minden részlettel Például a klinikai vizsgálati terv lényegesebb módosítása: A KFEB-nek 30 napja van Az OGYI-nak 22 napja Ezt Korm. R. írja elő: naptári nap Ezt közvetlenül nem írja elő jogszabály, a közigazgatási eljárási törvényből következik: munkanap!

35 35 Az egészségügyi tv. …általános szabályozásával kezdődik: Emberen végzett orvostudományi kutatások fejezet Általános, pl. új műtéti technikára is vonatkozik, de ez még a szerekkel való klinikai vizsgálatokra is

36 36 Emberen végzett orvostudományi kutatás Kizárólag új diagnosztikai eljárás, kezelési mód, megelőzés, rehabilitáció amely eltér a megszokott eljárástól és/vagy nem (teljesen) ismert anyagokkal/eszközökkel

37 37 Emberen végzett orvostudományi kutatás Feltételei (különböznek): Cselekvőképes Nem/korlátozottan cselekvőképes Sérülékeny/függő helyzetű személyek: külön-külön szabályozás

38 38 Orvosbiológiai kutatás cselekvőképes személyeken A kutatási tervet előzetesen engedélyezték (lásd később) Korábbi vizsgálatok alátámasztják a jogosságát A kockázat/haszon viszony megfelelő aránya Másképp (állaton, stb.) nem is lehet A személy beleegyezett

39 39 A személy beleegyezése Írásban adott beleegyezés szóbeli és írásbeli felvilágosítás után: önkéntes, bármikor visszavonható mi ez a vizsgálat, célja, ideje mi történik vele, kellemetlenségek (pl. éjjel felkeltik, vért vesznek) milyen előnye származhat kockázat, a kártalanítás módja ha nem vállalja: milyen egyéb lehetőségek a felelős személy (vizsg. vezető) neve

40 40 Kiemelt „személy”-típusok, akikre speciális szabályok vonatkoznak Cselekvőképtelen Korlátozottan cselekvőképes Cselekvőképes, de –sérülékeny –függő helyzetű

41 41 Orvostudományi kutatás cselekvőképtelen személyeken Minden előző érvényes, azzal a különbséggel, hogy Jogi képviselője egyezett bele A kutatás a személy érdekét szolgálja (kivételek lásd később!) Cselekvőképes személyen nem lehet

42 42 Orvostudományi kutatás korlátozottan cselekvőképes személyeken Lásd cselekvőképtelen, de azzal a különbséggel, hogy Jogi képviselője mellett maga is beleegyezett (gyermek is!)

43 43 Eltérés lehetséges az „a személy érdekét szolgálja” követelménytől Mind cselekvőképes, mind cselekvőképtelen vagy sérülékeny személyek esetében előfordulhat az eredmény - belátható időn belül - hasonló személyek érdekét szolgálja influenza-vakcina kipróbálása! minimális a kockázat az egészségügyi miniszter engedélye kell – „de ez vizsgálati készítményekkel végzett vizsgálatra nem vonatkozik!

44 44 “Sérülékeny” személyek Állapotos/szoptató nők: orvosbiológiai kutatásba csak akkor vonhatók be, ha –saját/gyermek/hasonló mások egész- ségügyi érdeke –máson nem is lehet az egészségügyi miniszter (az ETT véleménye ismeretében) engedélyezi – de nem „szerekkel végzett” esetben

45 45 Függő helyzetű személyek Katonák, fegyveres testületek tagjai –Fő szabályként nem vonhatók be vizsgálatba (parancsolnak nekik!) – kivétel pl. katonai kórház Rabok –Fő szabályként csak akkor vonhatók be, ha a vizsgálat az ő egészségügyi érdekeiket szolgálja

46 46 Mikor lehet a személy beleegyezésétől teljesen eltekinteni Igen sürgős maga a beavatkozás, és az új eljárás igen nagy valószínűséggel az egyén egészségét szolgálja

47 47 Etikai bizottság Független Orvos, jogász, teológus, etikus, pszichológus tagjai is (nem csak orvosok!)

48 48 Orvostud. kutatás az emberi génállomány bevonásával Nem irányulhat a leszármazott génállományára új egyed létrehozására

49 49 A gyógyszertörvény a vizsgálati készítményekkel végzett klinikai vizsgálatokról Az engedélyezés határideje nettó 60 naptári nap, ebből az etikai bizottsági véleményezésé 42 nap Az OGYI engedélye kell Immunológiai készítmények esetében az OEK szakhatóságként közreműködik

50 50 Klinikai vizsgálatok, részletek 35/2005. (VIII. 26.) EüM r. az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról

51 51 Mielőtt nekikezdenénk Néhány klinikai vizsgálati szakmai alapfogalom!

52 52 A klinikai vizsgálat fázisai Vizsgálati készítményekkel a klinikai vizsgálatokat több fázisban végzik ezek egymásra épülnek! minden újabb fázishoz az előző sikeres befejezése kell minden újabb fázis engedélyköteles

53 53 I. fázisú vizsgálat Kb személy, a vizsgálati készítmény tolerálhatóságának, biztonságosságának farmakokinetikájának bizonyos értelemben farmakodinámiájának vizsgálata egészséges önkénteseken néha (ha nagyon toxikus) betegeken AZ EMBER NEM NAGY PATKÁNY!

54 54 II. fázisú vizsgálat Nagyságrendileg 100 betegen, a készítmény farmakológiai hatása alapján kiválasztott indikációban a hatásosság igazolása a dózis-hatás összefüggés megállapítása az optimális terápiás dózis meghatározása a biztonságosság és a tolerabilitás további vizsgálata

55 55 III. fázisú vizsgálat Nagyságrendileg több száz – ezer betegen ált. kontrollált, randomizált a hatásosság, biztonságosság, tolerabilitás igazolása speciális betegcsoportok bevonása A GYERMEK NEM KIS FELNŐTT!

56 56 IV. fázisú vizsgálat A készítmény már forgalomban van! Az alkalmazási előiratának megfelelően vizsgálják cél: az előny/kockázat arány a biztonságosság-tolerálhatóság (ritka mellékhatások) további vizsgálata több történik a beteggel, mint az egyszerű kezelés során

57 57 Miért van szükség klinikai vizsgálatokra, mi ezek célja? Az új szernek van-e egyáltalán hatása? –A legbiztosabban placebo-kontrollos vizsgálat esetében derül ki Ha van, ez a betegek milyen hányadánál jelentkezik, s milyen hányada nem tolerálja? Mindez hogyan viszonyul a jelenleg ilyen betegség esetében használt szerhez? (Szuperior, inferior?) –A legbiztosabban akkor derül ki, ha a két szert párhuzamosan vizsgálják!

58 58 A betegek ugyanarra a gyógyszerre nem egyformán reagálnak!

59 59 Nincs olyan gyógyszer, amitől a betegek 100%-a gyógyul!

60 60 Fázisokon kívül: bioegyenértékűségi vizsgálat Bioegyenértékűségi vizsgálat összehasonlító farmakokinetika (vér-, vizelet- szintek, intakt molekula vagy metabolit, éhes vagy jóllakott állapotban…)

61 61 Elrendezés Nyílt – kontrollált 2 (3) csoport vagy keresztezett (cross over) szimplavak vagy kettős vak (duplavak), általában randomizált

62 62 Kontrollcsoport A kontroll: placebo vagy már ismert szer Szimplavak: a beteg nem tudja, hogy melyik „ágba” került Kettősvak: a vizsgáló orvos sem Randomizáció: a „homogén” betegek véletlenszerűen kerülnek az egyik vagy másik csoportba

63 63 Szimplavak, kettős vak

64 64 Nyílt vizsgálat Minden vizsgálatba bevont beteg az új szert kapja

65 65 Keresztezett (gyakran bioegyenértékűség, vagy nagy inter- individuális szórások Először az egyik szert kapján, majd „kimosási periódus” (1-2 hét szünet), ezután a másikat 1 2

66 66 Kontrollcsoport Az egyik csoport (verum) az új szert kapja, a másik (kontroll) az összehasonlító (kontroll) szert (lehet placebo is) 1 2

67 67 Lépjünk tovább!

68 68 További definíciók, 1 Vizsgálati készítmény jogi okból nem nevezzük gyógyszernek investigational medicinal product, IMP hatóanyag vagy placebo gyógyszerformában, amit klinikai vizsgálat keretében vizsgálnak (az összehasonlító is lehet) Ide értendő, ha a jóváhagyott alkalmazási előírástól eltérően (adagolás, indikáció) használják, vagy a cél további adatgyűjtés

69 69 Tudjuk, mi az a placebo? Hatóanyagot nem tartalmazó gyógyszerforma És tudjuk, mi az a „nocebo- hatás”? Az emberek többsége a piros tablettát tartja erősebbnek vagy veszélyesebbnek!

70 70 További definíciók, 2 Klinikai vizsgálat (clinical trial) egy/több vizsgálóhelyen, egy/több vizsgálati készítménnyel, klinikai, gyógyszertani, farmakodinámiás hatása, nem kívánt gyógyszerhatásai, ADME, ártalmatlansága, előny/kockázat arány megállapítására, ide nem értve a beavatkozással nem járó vizsgálatokat

71 71 További definíciók, 3 Multicentrikus klinikai vizsgálat több helyszínen, ált. több országban egynél több vizsgáló által, a többi vizsgálati helyszín lehet EGT- tagállamban vagy harmadik országban is

72 72 Az esetleges etnikai faktorokat figyelembe kell venni

73 73 (FDA) „ …etnikai faktorok: az adott populáció genetikus és élettani (intrinsic), valamint kulturális és környezeti (extrinsic) jellemzői“ Etnikai faktorok

74 74 FDA: Classification of intrinsic and extrinsic factors

75 75 Pl. kórház is sokféle van… A Mayo klinika az USA-ban Afrikai kórház Kórház Bangladeshben

76 76 Orvosok, gyógykezelések… akupunktúra Ázsiában betegkezelés Malaysiában főorvos a volt Szovjet Közép- Ázsiában

77 77 További definíciók, 4 Egyenértékűségi vizsgálat equivalence study a vizsgálati készítmény és más gyógyszer bioegyenértékűségének (farmakokinetikai) vagy farmakodinámiás vagy terápiás egyenértékűségének megállapítása

78 78 Tovább definíciók, 5 Megbízó sponsor bármely (természetes, jogi) személy vagy jogi személyiséggel nem rendelkező gazdasági társaság aki/ami kezdeményezi, vezeti és/vagy finanszírozza a vizsgálatot Lehet maga a vizsgáló is! Ekkor mindenre köteles, amit a rendelet a „megbízó”-ra nevesít!

79 79 További definíciók, 6 Vizsgáló investigator orvos vagy fogorvos, aki adott helyen végzi a vizsgálatot Vizsgálatvezető principal investigator ha több vizsgáló is van, felelős vezetőjük

80 80 További definíciók, 7 Nem-kereskedelmi vizsgálat non- commercial trial a gyógyszeripartól független kutatók végzik, a gyógyszeripar részvétele nélkül ha az ipar csupán a szert adja ingyen adja, nem vesz részt

81 81 További definíciók, 8 Betegkövető lap Case Report Form nyomtatott/printelt, ebbe írják a kezelés- vizsgálat adatait Vizsgálói ismertető Investigator’s Brochure összefoglalja a gyógyszer preklinikai és/vagy előző klinikai vizsgálati adatait a vizsgáló számára, évente frissítendő a megbízó által

82 82 További definíciók, 9 Vizsgálati terv Protocol a vizsgálat célja, elrendezése, módszertana, beválasztási/kizárási kritériumok, statisztikai adatfeldolgozás, a monitorozási és a publikációs politika, módosítások Előzetesen elkészített leírás + a módosításai

83 83 További definíciók, 10 Vizsgálati alany Subject a vizsgálatban való részvételre felkért személy, rajta vagy a vizsgálati készítményt alkalmazzák, vagy kontrollszemélyként vesz részt

84 84 További definíciók, 11 Beleegyező nyilatkozat Informed consent a vizsgálatban való részvételre felkért cselekvőképes személy, ill. korlátozottan cselekvőképes vagy cselekvőképtelen személy esetén a jogi képviselő nyilatkozata (megértette, hogy miről van szó és vállalja a részvételt)

85 85 Két olyan definíció következik, amely nem csak klinikai vizsgálatok, hanem a forgalomban lévő gyógyszerek esetében is használt: nemkívánatos mellékhatás nemkívánatos esemény

86 86 További definíciók, 12 Nemkívánatos esemény adverse event a vizsgálati készítménnyel kezelt személy egészségügyi állapotában beállt kedvezőtlen változás ami nem áll szükségszerűen oki kapcsolatban a kezeléssel valószínűleg nem az okozta… beteg kiesik az ágyból, elüti egy autó…

87 87 További definíciók, 13 (nem kívánatos) Mellékhatás adverse reaction a vizsgálati készítmény bármely adagjának alkalmazása mellett a kezelt személy egészségügyi állapotában beállt kedvezőtlen változás ami feltehetően összefüggésben áll a vizsgálati készítménnyel valószínűleg az okozta…

88 88 További definíciók, 14 Súlyos mellékhatás, nemkívánatos esemény serious… a vizsgálati készítmény bármely adagjának alkalmazása mellett az alany életveszélybe kerül kórházi kezelése meghosszabbodik, maradandó károsodás vagy születési rendellenesség lesz, vagy meghal

89 89 További definíciók, 15 Nem várt mellékhatás unexpected… amely jellege vagy súlyossága eltér a vizsgálói ismertetőben, ill. engedélyezett szer esetén az alkalmazási előírásban szereplőtől

90 90 SUSAR (EU terminológia) Suspected Unexpected and Serious Adverse Reaction = feltételezett nem várt és súlyos mellékhatás

91 91 Tovább definíciók, 16 Toborzás recruitment a klinikai vizsgálatot végző egészségügyi szolgáltatónak az OGYI által engedélyezett nyilvános felhívása a célból, hogy az általa ellátott betegeken túl másokat is bevonjon egy vizsgálatba Kizárólag cselekvőképes vizsgálati alanyok részére Semmi reklámjelleg, a készítmény és a gyártó neve sem szerepelhet

92 92 Toborzás A vizsgáló egészségügyi szolgáltató: –Saját honlap –Nyomtatott sajtó Megbízó, szakmai és betegszervezetek –Saját honlap 92

93 93 További definíciók, 17 Inspektor hatósági helyszíni ellenőr, aki a beteg adataiba is betekinthet, ezért egészségügyi diplomás Monitor a cég által megbízott GCP-szakértő, aki a cég nevében sűrűn ellenőriz

94 94 Általános szabályok A vizsgálati alany jogai, biztonsága, jólléte elsődleges, a tudomány és a társadalom érdekei másodlagosak Ezért a kutatás alanyát érintő kockázatot minimálisra kell csökkenteni

95 95 Általános szabályok, 2 Nem helyettesítheti a kezelést –Nem lehet: „a jövő héttől úgyis részt vesz egy klinikai vizsgálaton, most nem kezeljük” Ha reproduktív korúakon: kiemelten kell vizsgálni: ezt befolyásolhatja-e? Az alany egészségügyi állapotát a bevonás előtt és folyamatosan ellenőrizni és dokumentálni kell –bevonható-e? Az „egészséges önkéntes” gyakran nem egészséges –nem veszélyeztetjük-e?

96 96 Fizetség, kompenzáció A vizsgálatba bevontak számára! Fizetés: csak –nem-terápiás célú farmakokinetikai –ilyen interakciós –I. fázis –bioegyenértékűségi Betegeknek csak kompenzáció (költségtérítés) ált. egész- séges

97 97 Tájékoztatás Szóban, írásban, magyarul, számára érthetően Rögzíteni kell a dokumentumban: cselekvőképes-e A tájékoztató iratból és a beleegyező nyilatkozatból 1-1 pld. az intézményi dokumentációban és a bevont személynél

98 98 Az írásos tájékoztató, legalább: A vizsgálat azonosító adatai ez: vizsgálat, ideje, hányan, menete, a beavatkozások jellege, gyakorisága, egyéb elfogadott kezelési lehetőség, a már megkezdett kezelés (ha volt) megszakításának esetleges következményei...

99 99 Az írásos tájékoztató 2 a várható kockázatok, kitérve arra, hogy lehetnek előre nem láthatók is mi az előny, vagy: hogy a konkrét személy részére ilyen nem várható az egyes csoportokba való vélet- lenszerű besorolás valószínűsége

100 100 Az írásos tájékoztató 3 kár esetén kezelés, kártalanítás, a felelősségbiztosító megnevezése a költségtérítés, ha van ilyen a beleegyezést bármikor indoklás nélkül visszavonhatja az adatkezelési szabályok

101 101 Az írásos tájékoztató 4 kerülhet placebo-csoportba, mit jelent ez a vizsgálati készítmény rövid ismertetése mi lesz vele a vizsgálat után (további ellátások, ha szükséges)

102 102 A beleegyező írásos nyilatkozat a vizsgálat azonosító adatai az egészségügyi intézmény neve a vizsgálatvezető és a tájékoztató orvos neve, beosztása, munkaköre a bevont személy adatai, TAJ száma, korlátozottan cselekvőképes vagy cselekvőképtelen esetén a törvényes képviselőé is

103 103 A beleegyező írásos nyilatkozat 2 A beleegyezést tájékoztatás után, befolyástól mentesen, annak tudatában adta, hogy az bármikor visszavonható az aláírás kelte a vizsgálatvezető vagy a tájékoztatás adó aláírása a nyilatkozattevő aláírása (ez a tájékoztató íven is!)

104 104 Tanúk? Csak akkor, ha a nyilakozattevő (vagy törvényes képviselője) analfabéta akkor 2 független tanú

105 105 A felvilágosítás további szabályai Ha új információ merül fel: az egészet meg kell ismételni Korlátozottan cselekvőképes: maga is (cselekvőképessége által meghatározott mértékben) Kiskorú: pedagógiai gyakorlattal rendelkező személy is legyen jelen

106 106 Kiskorúakon végzett vizsgálatok: csak akkor végezhető, ha nélkülözhetetlen a felnőtteken végzett vizsgálatok validálásához kapcsolatban van azzal a kórképpel, amiben szenved a kiskorú véleményét – amennyiben lehetséges – figyelembe vették folytatódik

107 107 Kiskorúakon végzett vizsgálatok 2 ha a helyzetértékelésre képes kiskorú nem akarja: nem lehet bevonni! az etikai bizottság gyermekgyógyász szakértőt is igénybe vett

108 108 Cselekvőképtelen nagykorúak Ha a személy nemet mond, akkor is el kell fogadni, ha cselekvőképtelen Ha még cselekvőképes állapotában nemet mondott: később sem vonható be Ha cselekvőképessé válik vizsgálat közben (pl. a kezeléstől): tájékoztatni kell

109 109 Cselekvőképtelen nagykorúak, 2 Bevonhatók, ha várható, hogy a vizsgálat előnyükre szolgál cselekvőképesen nem lehet (pl. pszichiátriai beteg)

110 110 Az engedélykérés előzetes feltételei Ha a megbízó mást bíz meg a vizsgálat szervezésével (Contact research organisation, CRO) akkor is ő felelős (Jogi képviselőjének) Székhelye az EGT-ben kell, hogy legyen

111 111 Készítménnyel végzett humán vizsgálat engedélyezése M.o.-on Vizsgálóhely Megbízó ill. CRO Előzetes megegyezés OGYI ETT KFEB 42 nap 60 nap EudraCT No megvan

112 112 Az engedély OGYI adja (az ETT Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottsága: KFEB egyetértésével: szakhatósági vétójog). Immunológiai szer: az OEK szakhatóságként az OGYI értékelésében közreműködik Csak (így engedélyezett) egészségügyi szolgáltató kaphat engedélyt!

113 113 Engedélyezési eljárás Kérelem az OGYI-hoz OGYI-értékelés (preklinika, eddigi klinika, szakmai indokoltság, a módszerek alkalmasak-e, a terv megfelelő-e, a kockázat kisebb, mint a várható terápiás előny, gyógyszerészeti-minőségi kérdések, toborzás)

114 114 Példa a vizsgálati terv szakmai elutasítására, 1 (Általános elv: ha kettősvak-elrendezésben a két csoport között nőni kezd a különbség, a kódot fel kell törni és azzal folytatni a kezelést, ami jobbnak bizonyult) Egy új vizsgálati készítményt olyan, nálunk forgalmazott gyógyszerrel hasonlított volna össze, de olyan indikációban, amire nálunk ennek a szernek nem kérték az engedélyezését

115 115 Példa a vizsgálati terv szakmai elutasítására, 2 Kenőcs a vizsgálati készítmény A vizsgálat elrendezése: kettősvak, placebo-kontrollos Vizsgálati terv: 2 naponta kell kenni, az első héten ezt az orvos teszi meg, majd a követő +3 héten maga a beteg A placebo-kenőcs fehér, a vizsgálati készítmény kenőcs halványsárga…

116 116 Engedélyezési eljárás (folyt.) KFEB: etikai-szakmai értékelés (tudományosan megalapozott-e homeopátia? megkapják-e a kellő ellátást, kockázatbecslés, a vizsgálatvezető szakmai alkalmassága, az egészségügyi intézmény feltételei, a tájékozta- tás és a beleegyező nyilatkozat megfele- lősége, indokolt-e a placebo, a biztosítás megfelelő fedezetet ad-e…)

117 117 Etikai-szakmai értékelés (folyt.) …a személyek költségtérítése, a vizsgálatban résztvevő és a vizsgáló díjazása, a toborzás, beválasztás módja, állapotos, szabadságában korlátozott, (korlátozottan) cselekvőképtelen-e, ennek indokoltsága, a személyes adatok kezelése, a vizsgálói ismertető tudományos adattartalma

118 118 Etikai-szakmai értékelés (folyt.) A KFEB maga is föltehet kérdéseket a kérelmezőnek Írásos vélemény: megfelel módosítást kér nem felel meg Ha többhelyszínű és már egy EU tagállam etikai bizottsága hozzá járult, ezt figyelembe veszi

119 119 Megtörtént etikai problémák 1 A betegek tájékoztatásának a szövege „Ha a vizsgálattal kapcsolatban egészségével kapcsolatos kár éri, kompenzációra jogosult…” Angol eredeti szó szerinti fordítása: „…kivéve, ha a kárt az okozta, hogy Ön a vizsgálati készítményt nem az előírt módon szedte.” A magyar szövegben: „…kivéve, ha Ön a vizsgálati készítményt nem az előírt módon szedte.” (Ha egy 3 hónapos vizsgálat során a napi 3x1 tablettából 1-et elfelejtett bevenni, akkor már nem jogosult kompenzációra?!)

120 120 Megtörtént etikai problémák 2 A betegek tájékoztatásának a szövege „A vizsgálat első, 3-ik és 15-ik napján néhány teáskanálnyi vért fognak venni Öntől…” (Az USA-ban ez nem probléma, Magyarországon a KFEB átíratta „néhány ml-nyi”-re)

121 121 Az OGYI engedélyező határozata Rögzíti a résztvevők számát, nemét, korát (vizsgálóhelyenként!) a megbízó, vizsgáló intézmény és a vizsgálatvezető adatait, a vizsg. várható időtartamát. Melléklete a KFEB etikai véleménye Ezek foglalkozási szabályoknak minősülnek

122 122 Foglalkozási szabály El lehet térni, de abban a tudatban, hogy per esetén a Bíróság a foglalkozási szabályt veszi alapul („az ilyen esetben elvárható”), tehát csak akkor nem ítélik el, ha meg tudja indokolni, hogy az adott körülmények között miért volt szükséges az eltérés

123 123 Az OGYI az engedélyező határozatot megküldi a kérelmezőnek (megbízó) az OEP-nek a KFEB-nek (ha szerepelt másik szakhatóság: annak is)

124 124 IKEB Intézeti Kutatás-Etikai Bizottság Feladata a vizsgálati alanyok jogainak, biztonságának védelme, a vizsgálati terv helyszíni végrehajtásának figyelemmel kísérése (maga nem engedélyez!)

125 125 Nemkívánatos események és mellékhatások jelentése (a nem-kereskedelmi vizsgálatok kivételével)

126 126 Nemkívánatos események jelentése A súlyosakat (kivéve azokat, amelyeket a Vizsgálói kézikönyv vagy a vizsgálati terv kivételnek tekint) a vizsgáló jelenti a megbízónak és az IKEB-nek haladéktalanul, majd részletesen, írásban A többi közül azt, amit a vizsgálati terv előír, az ott megadott időközönként összefoglalva jelenti a megbízónak A megbízó minderről nyilvántartást vezet, igény esetén EGT-gyógyszerhatóság (nálunk: OGYI) rendelkezésére bocsátja

127 127 A súlyos mellékhatások jelentése 1 Halált okozó vagy életet veszélyeztető SUSAR: a megbízó haladéktalanul (max. 7 napon belül) jelenti az EMA EudraVigilance adatbázisba ha Magyarországon történt: elektronikusan –az OGYI-nak és a KFEB-nek is –további 8 napon belül az utánkövetési adatokat is

128 128 A súlyos mellékhatások jelentése 2 Minden egyéb SUSAR: a megbízó haladéktalanul (max. 15 napon belül) jelenti az EMA EudraVigilance adatbázisba ha Magyarországon történt: elektronikusan –az OGYI-nak és a KFEB-nek is

129 129 A súlyos mellékhatások jelentése 3 Minden SUSAR (nem Magyarországon történt): a megbízó időszakosan, de legalább 6 havonta jelenti elektronikusan az OGYI-nak és a KFEB- nek és minden vizsgálónak is

130 130 A súlyos mellékhatások jelentése 4 Minden súlyos (de nem váratlan) mellékhatásról (bárhol történt): a megbízó évente 1 alkalommal jelenti elektronikusan az OGYI-nak és a KFEB- nek és minden vizsgálónak is

131 131 És mi történik a nem- kereskedelmi vizsgálatok során jelentkező SUSAR-okkal?

132 132 Mit tesz az OGYI e jelentésekkel nyilvántartást vezet a SUSAR-okról és nem-kereskedelmi vizsgálat esetében maga jelenti be az EMA EudraVigilance adatbázisába az előzőek szerint (itt a „megbízó” maga a vizsgáló) (egyéb vizsgálat esetében ezt a jelentést, mint láttuk, maga a megbízó cég teszi meg)

133 133 A klinikai vizsgálatok helyszíni ellenőrzése OGYI: a vizsgálati készítmény GMP szerinti gyártását az adatok dokumentálását a vizsgálóhelyen a GCP betartását a vizsgálatra engedélyezett készítményeket

134 134 OGYI-ellenőrzés Az OGYI évente legalább 1 alkalommal a GCP szerint ellenőrzi a KFEB (a kijelölt etikai bizottság) működését is 134

135 135 A vizsgálati készítmények gyártása Gyártás, címkézés: a GMP speciális fejezete (gondoljunk arra, hogy kontroll, esetleg placebo: speciális címkézés!) IV. fázisú: értelemszerűen forgalomban lévő gyógyszerrel, de fel kell tüntetni: “Vizsgálati minta, kereskedelmi forgalomba nem hozható”

136 136 Egészségügyi károsodás gyanúja esetén A vizsgálatot azonnal fel kell függeszteni! Az OGYI saját ellenőrzése alapján akkor is, ha szabálytalanságot észlel a vizsgálat tudományos megalapozottsága kétséges Feltételhez kötheti, vagy megtilthatja a folytatást Ekkor értesítés: KFEB, érintett EGT tagállamok

137 137 Ha a megbízó függeszti fel Értesíti azonnal az OGYI-t (az OGYI a KFEB-et) és minden vizsgálóhelyet Módosítások a vizsgálati tervben Hasonló az eljárás, mint az engedélyezés során

138 138 I. fázisú vizsgálóhelyek előzetes minősítése Magyarországon Az OGYI előzetes minősítésével Az intézményvezető kéri Klinika, kórházi osztály OGYI helyszíni (GCP) szemle, majd határozat

139 139 Az I. fázisú vizsgálóhely tárgyi feltételei Az aktív betegellátástól elkülönített intenzív osztályos háttér a központi ügyeletre előírt minimális gép-, műszerpark (kivéve a szülészeti egységcsomagot és a gépkocsit)

140 140 Az I. fázisú vizsgálóhely személyi feltételei A vizsgálóhely vezetője klinikai szakmából szakorvos klinikai farmakológiai szakvizsga A vizsgálatvezető: klinikai szakmából szakorvos klinikai farmakológiai szakvizsga

141 141 A II. fázisú vizsgálóhely tárgyi feltételei Klinikai vagy kórházi fekvőbeteg- osztály vagy szakambulancia van intenzív osztályos háttér van megfelelő diagnosztika megfelel a más jogszabály személyi tárgyi feltételeinek (az adott vizsgálathoz)

142 142 Az II. fázisú vizsgálóhely személyi feltételei A vizsgálatvezető megfelelő klinikai szakmából szakorvos klinikai farmakológiai szakvizsga vagy <5 év egyetemi GCP-tanfolyam ha gyermekek is: a vizsgálók között gyermekgyógyász is

143 143 Az egyéb klinikai vizsgálóhely Intézményi osztály(os háttér) feleljen meg az általános minimumfeltételeknek Háziorvos: ha az előzővel szerződése van, háziorvosi (csecsemő-, gyermekgyógyászati) szakvizsga, egyetemi GCP-tanfolyam

144 144 Placebo alkalmazása: OGYI – KFEB közös módszertani levél

145 145 Placebo alkalmazása 1. Ha a kezelés elhalasztása nem jelent jelentős veszélyt a beteg számára és az új kezelés hatékonysága másképp nem bizonyítható, vagy az adott kórképre nincs megalapozott kezelés, vagy van, de toxikus és rosszul tolerálják 2. Mindig lehet: a legjobb kezelés kiegészítése (“add on” elrendezés)

146 146 „Add on” elrendezés Két betegcsoport Mindkettő kapja az elfogadott kezelést mindkettő + 1 szert: az egyik az új készítményt, amit az elfogadott kezeléssel együtt adnak a másik placebot

147 147 „Add-on” placebo vizsgálat a jelenleg használt gyógyszer új szer placebo

148 148 Psychiátriai betegeknek placebo: Külön feltételek mellékletben, pl. nem lehet jelentős szuicid rizikó, csak korlátozott ideig, nem lehet major depresszió...

149 149 A helyes klinikai [gyógyszervizsgálati] gyakorlat Good Clinical Practice GCP

150 150 A GCP alapelvei A bevont személyek jóléte, egészsége, méltósága fontosabbak a tudományos eredménynél A várható terápiás előny/kockázat arányt előtte preklinikai kísérletekkel jellemezni kell, s ezt a vizsgálóval, de bizonyos mértékig a bevont személlyel is tudatni kell

151 151 A GCP fő fejezetei Etikai Bizottság A vizsgáló A betegek felvilágosítása A megbízó A vizsgálati terv Az OGYI GCP-inspektora ellenőrzi!


Letölteni ppt "11 Az előadások sorrendje ez után Próbálunk logikusan végighaladni a gyógyszer „születésétől” az embernek való beadásáig Nyilvánvaló, hogy ez a gyógyszerkutatással."

Hasonló előadás


Google Hirdetések