02 02 J.

Az előadások a következő témára: "02 02 J."— Előadás másolata:

1 02 02 J

2 Az adrenerg receptorok felosztasa (Michelotti et al, Pharmacol. Ther

3 Gq a1 [Ca]intracelluláris á a Gi a2 [cAMP] â Gs b1 [cAMP] á b [cAMP] á b2 Gs [cAMP] á b3

4 Az adrenerg receptorok felosztasa (Michelotti et al, Pharmacol. Ther

5 Az adrenerg receptor stimulacio fiziologias hatasai (Michelotti et al, Pharmacol.Ther. 88, , 2000)

6 ß3 Noradrenerg innerváció Hormonális stimulus relaxáció
+ ino- és kronotróp relaxáció Glikokén lebontás Vasodilatatio lipolízis Dilatatio ß3 lipolízis

7 MI A PROTEIN KINAZ SZUBSZTRATJA?
Valasz szovet specificitasa

8 Szív (ß1 receptor) 1. Azonnali hatás cAMP függő protein kináz â
Plazma membrán Ca2+- csatorna foszforilálás Ca2+ belépés à Ca2+ függő Ca2+ felszabadulás â å Sarcoplazmás reticulumból Intracelluláris [Ca2+] emelkedés Þ Pozitív inotróp hatás

9 L-csatornák (long lasting)
dihidropiridin érzékeny α1 alegység 55%-ban homológ a Na+ csatornával szívizomban: Ca2+ belépés → Ca2+-függő Ca2+ felszabadulás SR-ból harántcsíkolt izomban: konformáció változás → Ca2+ felszabadulás SR-ból

10 Szív (ß1 receptor) 2. Késői hatás
Sarcoplasmás reticulum Ca2+-ATP-áz aktiválás - Ca2+ eltávolítás Foszfolamban (defoszforilalva) è a SR Ca2+-ATPáz gatlo (Csak szívizomban van) cAMP-függő protein kináz è foszfolamban foszforiláció è SR Ca2+-ATP-áz aktiválás â Ca2+ felvétel az SR-ba elernyedés Egyuttesen: pozitiv kronotrop hatas Terápiában: ß1-szelektív antagonisták Arrhytmia Angina è kontrakciók fekcenciáját csökkentik

11 L-csatornák a szívizomban
Működése Szívizom Depolarizáció â DHP receptor Ca2+ belépés CICR - RyR + cAMP-dependens foszforilacio - Foszfolamban Θ kontrakcio relaxacio Ca-ATPase

12 Zsírszövet – ß3 receptor
cAMP á cAMP-függő protein kináz Hormon szenzitív lipáz Glikogén foszforiláz kináz Glikogén szintáz LIPOLÍZIS GLIKOGENOLÍZIS GLIKOGÉN SZINTÉZIS GÁTLÁS

13 Zsírszövet a2 - receptor a1 - receptor Ca-calmodulin cAMP â
LIPOLÍZIS GÁTLÁS GLIKOGENOLÍZIS GLIKOGÉN SZINTÉZIS GÁTLÁS

14 Lipolizis gatlas α2 β3 Lipolizis

15 Lipolizis gatlas α2 β3 β3 Lipolizis β3 β3 β3

16 Az adrenerg receptor stimulacio fiziologias hatasai (Michelotti et al, Pharmacol.Ther. 88, , 2000)

17 Simaizom Elernyedés Aktin - miozin Kontrakció Bronchus – ß2
Bél simaizom ß1 Uterus – ß2 (Érfal – ß2) Simaizom cAMP é cAMP-függő protein kináz Miozin könnyűlánc kináz defoszforilált Miozin könnyűlánc kináz Foszforilált - INAKTIV Katalitikus alegység Aktív miozin könnyűlánc kináz Elernyedés Ca-CAM Miozin könnyűlánc (20000 Da) Foszforiláció (19-es szerin) Aktin - miozin Kontrakció

18 Érfal a1 Adrenalin Ergot alkaloida Adrenalin b2 a-receptor gátló

19 Az adrenerg receptor stimulacio fiziologias hatasai (Michelotti et al, Pharmacol.Ther. 88, , 2000)

20 Az a1-adrenerg receptorok fiziologias hatasai (Michelotti et al, Pharmacol.Ther. 88, 281-309, 2000)

21 Az a1-adrenerg receptorok szignal transzdukcios utvonalai (Michelotti et al, Pharmacol.Ther. 88, , 2000)

22 Simaizom Elernyedés Aktin - miozin Kontrakció Bronchus – ß2
Bél simaizom ß1 Uterus – ß2 (Érfal – ß2) Simaizom cAMP é cAMP-függő protein kináz Miozin könnyűlánc kináz defoszforilált Miozin könnyűlánc kináz Foszforilált - INAKTIV Aktív miozin könnyűlánc kináz Elernyedés α1 receptor – [Ca2+] --CaAM Miozin könnyűlánc (20000 Da) Foszforiláció (19-es szerin) Aktin - miozin Kontrakció

23 Az a1-adrenerg receptorok fiziologias hatasai
Myocardium Inotrop hatas – kevesbe kifejezett mint a β receptore szivelegtelenseg - β receptor deszenzitizacio es down-regulacio - a1 hatas fontos lesz Hosszantarto a1 stimulacio – miocardialis hipertrofia Erfal Vazokonstrikcio a “nem esszencialis” erekben (splanchnikus erek) – eletfontos szervek (agy, sziv) verellatasa megmarad

24 Oregedes soran megnovekedett a1 receptor. expresszio
Oregedes soran megnovekedett a1 receptor expresszio megnovekedett plazma katekolamin szint miokardialis β receptor deszenzitizacio →HYPERTENSION

25 Az a1-adrenerg receptorok szerepe az also hugyuti korkepek kialakulasaban (Michelotti et al, Pharmacol.Ther. 88, , 2000) (Lower urinary tract symptoms – LUTS)

26 A glikogén lebontás szabályozása harántcsíkolt izomban
Neuronális stimulus ß-adrenerg stimulus Izomkontrakció [Ca]i á cAMP á Foszforiláz a-alegyzése Glikogén foszforiláz kináz aktiválás d alegység, CAM cAMP-függő protein kináz aktiválása Glikogén foszforiláz aktiválás Glikogén szintáz gátlás Glikogén lebontás Glikogén szintézis gátlás Glukóz-1-P Glukóz Glukóz-6-P ATP a kontrakcióhoz Tejsav Vazodilatáció

27 MÁJ – a1 Intracelluláris Ca2+é â Ca-CAM komplex
Ca-CAM függő protein kináz aktiválás Glikogén foszforiláz kináz aktiválás Aktiv glikogén foszforiláz Glikogén lebontás Glu-1-P è Glu-6-P èGlu vécukor emelkedés Glikogén szintáz gátlás

28 Az adrenerg receptor stimulacio fiziologias hatasai (Michelotti et al, Pharmacol.Ther. 88, , 2000)

29 Az a2-adrenerg receptorok

30 a2 receptorok a kolinerg axon terminalison a belben
Muszkarin ß kontrakció relaxáció NA ACh a2

31 02 02 J

32

33 Az a1-adrenerg receptorok

34 Noradrenerg receptorok hatásai
Fokozott glikogenolízis Simaizom kontrakció (érfal) a2 Simaizom kontrakció (bél) Lipolízis gátlás Trombocita aggregáció gátlás ß1 Fokozott lipolízis + ino- és kronotróp hatás ß2 Fokozott glikoneogenezis Fokozott glikogenolízis Sima izom relaxáció Bronchus Érfal bél

35 Enzim aktivitás változás Központi idegrendszer
Másodlagos messenger Enzim aktivitás változás Biológiai válasz Központi idegrendszer a1 Ca2+ á ? a2 cAMP â b1,2 cAMP á Hiperpolarizáció Máj Glikogén foszf. akt. Glikogén szint. gátl. Vércukor á b2

36 R Másodlagos messenger Enzim aktivitás változás Biológiai válasz
Érfal, simaizom a1 Ca2+ á Miozin, könnyűlánc kináz aktiválás Kontrakció b2 cAMP á Miozin, könnyűlánc kináz gátlás Bél simaizom b1 Elernyedés Bronchus

37 Enzim aktivitás változás Biológiai válasz
R Másodlagos messenger Enzim aktivitás változás Biológiai válasz Szív b1 cAMP á Ca-csatorna aktiválás Foszfolamban gátlás + inotróp, kronotróp b2 Miozin, könnyűlánc kináz gátlás Elernyedés Harántcsíkolt izom Glikogén foszf. akt. Glikogén szint. gátl. vasodilatatio Zsírszövet Lipáz aktiválás Lipolízis a2 cAMP â Lipáz gátlás

38 Mi dönti el, hogy egy sejt (szövet) reagál-e egy hormonra (H) vagy neurotranszmitterre (NT)?
Az, hogy a sejt rendelkezik e receptorral. A különböző hormonok és a NT-ek receptora specifikus – csak a saját agonistát ismerik fel. SPECIFICITÁS

39 MEGSZŰNIK A SPECIFICITÁS
2. Miért lehet különböző hormonoknak (és NT-eknek) ugyanazon a szerven azonos hatásuk? Pl: zsírszövetben adrenalin eltérő ACTH receptorok â TG lebontás Azért, mert különböző receptorok azonos G-fehérje rendszeren keresztül, azonos másodlagos meseengereket mobilizálhatnak (A). MEGSZŰNIK A SPECIFICITÁS

40 pl: Adrenerg ß-receptor è Gs-cAMP é minden szövetben
3. Miért lehet ugyanazon hormonoknak (és NT-eknek), melyek a különböző szövetekben azonos G-fehérjével és másodlagos messengerrel működnek, mégis eltérő hatásuk a különböző szövetekben? pl: Adrenerg ß-receptor è Gs-cAMP é minden szövetben Izomban glikogén mobilizálás szív: pozitív inotróp Azért mert a különböző szövetekben különböző lehet a szubsztrátja ugyanannak a más messengernek illetve az általa aktivált enzimeknek (B) SZÖVETI SPECIFICITÁS

41 Gs szabályozza a receptor affinitását a ligandumához
Gabg (G nukleotid nélkül) hatása a receptorra è nagy affinitású állapot .aGDP nélkül è kis affinitású állapot

42 A ß-adrenerg receptorok alosztályai

43 Szív ß1 receptor

44