A probiotikumok helyes terápiás alkalmazása Prof. dr. Arató András Semmelweis Egyetem I. Gyermekklinika

A normál bélflóra kialakulása és élettani szerepe

Bélflóra jellemző ránk – „ujjlenyomat” Összes sejtünk Bélbaktériumok > 1000 különböző faj Baktériumok súlya felnőttben: 1-2 kg A széklet száraz súlyának 40 – 60 %-át baktériumok adják Emberi genom: 35 000 gén, baktériumok: >2 millió

A test sejtjeinek száma 1013 A test sejtjeinek száma Baktériumok száma a bélben 1014 Lassú fermentációs arány Csökkent tápanyag-felszívódás Végtermék koncentrációjának csökkenése Proximális vastagbél Disztális vastagbél - Kis molekulasúlyú szénhidrátok bontása - Semlegesebb PH - Nagyobb fehérjebontás Aktív szénhidrát -bontás helye A felső gasztro-intesztinális traktusokból fel nem szívódott tápanyagok bontása Gyors felszívódás Alacsony PH (c.a.5.5/6.0)

A csíraszám a gastrointestinalis traktus egyes szakaszaiban Lokalizáció Kolóniaképző egység (CFU/ml) Gyomor <103 Duodenum, jejunum 105 Ileum 107-109 Colon 1011-1013 Több, mint 1000 baktériumtörzs található a felnőttek béltraktusában

Kevert hatású baktériumok pl. E. Coli, G+ coccusok Probiotikumok Patogén baktériumok pl. Ps. Aeruginosa, Vibrionaceae, Staphylococcusok, Clostridiumok, Veillonellae pl. Lactobacillusok, Bifidobaktériumok

Az emberi béltraktus védelmi rendszerei a patogénekkel szemben Vírusok Baktériumok Gombák Paraziták Biológiai védelem (normál bélflóra) Kémiai védelem (↑ rövid szénláncú zsírsavak (SCFA), ↓pH) Mechanikus védelem (mucosa, mucin) Immunológiai védelem (GALT) By J. Gordon, 2008

A bél kolonizációjának folyamata Születéskor steril Órákon belül kolonizáció az anyától és a környezettől származó baktériumokkal A kolonizáció orális úton történik, amit bizonyít, hogy bélelzáródás esetén az obstrukciótól disztálisan a bél steril

A bélflórát befolyásoló tényezők A születés módja Per vias naturales Sectio Ceasarea A környezet Fejlett ipari ország Fejlődő ország A táplálás Anyatejes Tápszeres Antibiotikumok adása az újszülött intenzív osztályon

Bifidobacterium kolonizáció a szülés módjától függően A vizsgált újszülöttek száma (n) Császármetszés esetén a magzat nem halad át a szülőcsatornán és ezért nem kolonizálódik a vaginális flórával, így alacsonyabb a Bifidobaktériumok száma Grafikon magyarosítása. Természetes szülés Császármetszás Életkor napokban (Grölund M. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1999;28:19-25)

A bélflóra jellemzői a táplálástól függően Anyatejes táplálás: Lactobacillusok és Bifidobaktériumok dominálnak számuk 1000-szerese az enterobaktériumoknak Tápszeresek: főként enterobacteriaceae törzsbe tartozó baktériumok a flóra gyorsabban fejlődik a tápszerek magasabb vastartalma miatt Az anyatejes táplálás mellett kedvezőbb összetételű bélflóra alakul ki, aminek jelentősége van későbbi immunpatomechanizmusú kórképek megelőzésében is (pl. gyulladásos bélbetegségek

Rinne MM et al. FEMS Immunol Med Microbiol 2005, 43, 59-65 A bélflóra jellemzői a táplálástól függően Standard tápszer Prebiotikum tartalmú tápszer Anyatej Probiotikum + anyatej A baktériumok mennyisége (kolonia formáló egység/g széklet Grafikon magyarosítása. Rinne MM et al. FEMS Immunol Med Microbiol 2005, 43, 59-65

Az orális tolerancia fogalma A bélnyálkahártyával kapcsolatba kerülő antigénekkel szembeni tolerancia. A bélbe kerülő patogén kórokozókkal szemben nem alakul ki tolerancia, hanem aktív immunválasz jön létre. A gastrointestinalis immunrendszerben (GALT) az alaphelyzet az orális tolerancia kialakulása

Az anyatejjel az anya által szerzett immuntapasztalat szubsztrátjai bejutnak a csecsemő béltraktusába Gyermek A légutak és a bél védelme Anya Mikroorganizmusok Táplálékantigének Anyatej Emlőmirigy Veleszületett védőfaktorok Immunsejtek Immun-mediátorok Bél mucosa Perifériás vér Grafikon magyarosítása. Nyirokerek Mesentericus nyirokcsomó Brandtzaeg P. Vaccine 2003, 21, 3382-3388

Betegség Egészség Homeostasis Gyulladás A toll-like receptorok (TLRx) és az intracelluláris baktérium mintázatot felismerő NOD2 receptorok hatása a mucosára élettani és kóros helyzetben Betegség Pl. gyulladásos bélbetegség Egészség Gyógyulás Barrier védelem  Tolerancia  Sérülés Barrier destructio  Intolerantia TLRx Fiziológiás helyzet Dysfunctio Homeostasis Gyulladás NOD2 Microba elleni aktivitás Bakteriális invázió Microba elleni aktivitás Bakteriális invázió Rövidítések közérthetőbben megfogalmazva. Commensalis egyensúly Egyensúly megbomlása Egyensúly Mucosalis egyensúly

Probiotikum Ellenáll a gyomorsavnak és epesavaknak A bélfalhoz tapad „Olyan élő, nem patogén mikroorganizmusok, amelyek elfogyasztva a bél mikroflórájának befolyásolása révén pozitív hatást fejtenek ki a gazdaszervezetre” Ellenáll a gyomorsavnak és epesavaknak A bélfalhoz tapad Átmenetileg megtelepszik, és szaporodik a bélben Előnyös hatású az egyén egészségére

A probiotikumok terápiás alkalmazása

A probiotikumok hatása a probiotikus törzs fajtájától és a napi bevitt csíraszámtól függ Az egyes probiotikus törzsek hatása eltérő Az egyes probiotikus készítmények hatásosságát csak a készítménnyel végzett vizsgálatok bizonyítják Ahhoz, hogy a probiotikumok a hatásukat kifejtsék, felnőttekben minimálisan napi 5x109 colonia formáló egység bevitele szükséges 5 napig

A megfelelő minőségű probiotikum fontos része a korszerű antibiotikumos kezelésnek Milyen szempontokat érdemes figyelembe venni a probiotikum kiválasztásánál: Milyen baktériumot tartalmaz? a különböző baktériumok eltérő tulajdonságúak: ellenáll-e a gyomorsavnak és az emésztőenzimeknek, antibiotikum-kezelés alatt is alkalmazható-e, termel-e vitaminokat, stb.? Mekkora számban tartalmaz probiotikus baktériumot? Van-e magával az adott készítménnyel végzett klinikai vizsgálat? a készítmény hatásosságát csak magával a készítménnyel végzett klinikai vizsgálat bizonyítja (nem elég csak az azonos törzs, számít a napi dózis és a terápia hossza is)

Tévhitek a probiotikumok kiválasztásánál ! Tévedés: több baktériumfaj együtt jobb, mint egy baktériumfaj Igazság: a készítmény hatásossága a benne lévő baktérium immunerősítő és kórokozóölő hatásától, és nem a benne lévő fajok számától függ, ugyanis nem pótlásról (a bélrendszerben több mint 500 különböző baktérium törzs él), hanem bakterioterápiáról van szó! ! Tévedés: szükség van prebiotikumra is a probiotikum mellé Igazság: a sérülékenyebb baktérium törzseknél van szükség prebiotikumra, mint adalék anyag, azonban van olyan baktérium törzs is, ami probiotikum nélkül is könnyen megtapad, és szaporodik (Bacillus clausii)

Milyen esetekben van létjogosultsága a prebiotikum adásának? Csecsemő tápszerekben adásuk lágyabbá teszi a székletet és csökkenti annak pH-ját Olyan esetekben, amikor azt szeretnénk elérni, hogy a saját probiotikus hatású flóra jobban elszaporodjon Székrekedés esetén Nem minden baktériumtörzsnél van szükség prebiotikumokra Pl.: Bacillus Clausii

Probiotikumok hatása az akut hasmenésre (metaanalízis) 3 napnál rövidebb hasmenés Probiotikum Placebo Az összes vizsgálat eredője Kockázati hányados A probiotikum adása kedvező A placebó adása kedvező Szajewska H, Mrukowicz JZ. JPGN 2001; 33 (Suppl 2): S17-S25.

Probiotikumot tartalmazó orális rehidráló folyadék (ORS) hatása az akut hasmenés időtartamára Esetszám ORS +probiotikum ORS + placebo Dia magyarosítása. Órák Guandalini S és mtsai. JPGN 2000; 30: 54-60.

Antibiotikum kezeléshez társuló hasmenés (AAD) Az antibiotikum kezelésben részesülők 5-30 %-ában fordul elő a kezelés elkezdése és a befejezését követő két hónapon belül. Gyermekekben ennél is gyakrabban: 11-40%-ban tapasztalható. Kórokozó a súlyosabb esetekben fordul elő, leggyakrabban Clostridium difficile. Leggyakoribb aminopenicillinek és clavulánsav, cephalosporinok és clindamycin adásakor.

Az összes vizsgálat eredője Probiotikumok szerepe az antibiotikum kezelés okozta hasmenés megelőzésében (metaanalízis) Az összes vizsgálat eredője A kezeltekben kedvezőbb A kontrollokban kedvezőbb D'Souza, A. L et al. BMJ 2002;324:1361

Újabb metaanalízis az antibiotikum kezelés okozta hasmenés (AAD) megelőzésében 6 vizsgálat (766 gyermek) a placebo csoporttal szemben probiotikumok adása mellett az AAD kockázata 28,5%-ról 11,9 %-ra csökkent (relatív kockázat: 0, 44, 95%-os konfidencia határok: CI: 0,25-0,77) 7 antibiotikummal kezelt gyermek közül egyben előzhető meg az AAD kialakulása Szajewska et al. J Pediatr 2006, 149, 367-372

Bacillus clausii kezelés hatása a kombinált antibiotikum-kezelés mellékhatásainak megelőzésére Émelygés előfordulási aránya felére (RR: 0,51 (0,31-0,88)* Hasmenés harmadára, RR: 0,30 (0,12-0,76) ** Epigastrialis fájdalom kétharmadára (RR 0,68 (0,48-0,97)* csökken a kontrollokhoz képest Mindebből következik, hogy az antibiotikum-kezelés mellékhatásainak megelőzésére jó hatású a Bacillus clausii RR: relatív kockázat Nista CE et al. Aliment Pharmacol Ther 2004, 20, 1181-1188.

A Bacillus clausii által termelt antibakteriális anyag (clausin) szerkezete Polipeptid szerkezetű antibiotikum (clausin) szerkezete A clausin gátolja a baktérium fal szintézisét Peptidoglycan szerkezet (a baktérium sejtfalának alkotórésze)

Bacillus clausii kezelés hatása a légúti fertőzések időtartamára (napok) Marseglia et al. Therap Clin Risk Manag 2007, 3, 13-17.

A probiotikumok adásának javallatai Összefoglalás Hasmenés (pl. Rotavírus, utazók hasmenése) A hasmenés időtartama csökken Nosocomialis hasmenések csökkentése Normális bélflóra megbomlásának megelőzése antibiotikus kezelés során A bélnyálkahártya inadekvát reakciója az egyébként normális bélflórára (pl. IBD) Allergiás kórképek megelőzése HU.BAC.11.10.01

Köszönöm a figyelmet!