DEOEC Onkológiai Tanszék Colorectalis tumorok Dr. András Csilla DEOEC Onkológiai Tanszék
1. Bél daganatok- előfordulás Az összes diagnózisra kerülő tumorok 15 %-át teszik ki. Számuk világszerte rohamosan emelkedik. Férfiaknál és nőknél is a daganatos halálozás harmadik helyén állnak, férfiaknál a tüdő és prosztata rák előzi meg, nőknél a tüdőrák és emlő daganat. Előfordulásukban megfigyelhetőek földrajzi különbségek, a fejlett országokban gyakoribb, mint az elmaradt régiókban. Magyarországon a második vezető daganatos halálok, a tüdőrák után. Az újonnan felfedezett esetek száma évente a két nemre együttesen 8500-9000, a halálozás mintegy 5000. Az incidencia 43/ 100 000 lakos.
1. Bél daganatok- előfordulás Azonos arányban érintik a nőket, mint a férfiakat, az arány 1,2:1. A végbél malignómái valamivel ritkábbak, mint a felsőbb bélszakasz daganatai. 40 év alatt csak elvétve találkozunk colorectalis carcinomával, 40 év felett az előfordulás növekszik, a legtöbb beteg 60-70 év körüli.
2. Bél daganatok- rizikó tényezők Genetikai tényezők: Az örökletes nem-adenomatosus polyposis és az adenomatosus polyposis szindrómák, a krónikus gyulladásos bélbetegségek (fekélyes bélbetegség, Crohn betegség) , adenomatosus polipok Pozitív daganatos anamnézis: A nők esetében az anamnézisben szereplő emlő, méh, petefészek daganat, férfiaknál a vastagbél-végbél daganat magasabb rizikót jelent Előző műtétek: Az epehólyag eltávolítás
2. Bél daganatok- rizikó tényezők Környezeti tényezők: Azoknál az ázsiai, afrikai és dél-amerikai törzseknél, akik alacsony rizikójú országokból emigráltak az USA-ba, az adoptáló ország magasabb daganat incindenciája jelentkezett 1-2 generáció elteltével, hangsúlyozva a környezeti tényezők szerepét. Táplálkozás: a magas zsírtartalom, magas fehérjeszint, alkohol fogyasztás növelik, a magas kalciumbevitel, gyümölcsök, zöldségek, rostok csökkentik az előfordulását.
3. Bél daganatok- tünetek véres székürítés, mely lehet rejtett vérzés, de jelentkezhet friss vér formájában is. a székelési szokások megváltozása. bélelzáródás tünetei, mint puffadás, hasi fájdalom, székelési nehezítettség a bal oldali vastagbél daganataira jellemzőek. a jobb vastagbél daganatai sok esetben nem okoznak tünetet, ilyenkor a vas-hiányos vérszegénység lehet az egyetlen jel. késői tünet a gyengeség, fogyás, étvágytalanság, sárgaság
3. Bél daganatok- szűrés, kemoprevenció Szűrővizsgálatra alkalmas a rectalis digitalis vizsgálat, a rejtett vérzés kimutatása széklet hemoccult teszttel. Pozitív esetben endoscopos vizsgálatok. Az újonnan felfedezett adenomák esetében a polipectomiák elvégzésével, 76-90 %-al csökkent az incidencia. A kemoprevencio célja gátolni a „carcinogenezist” a daganat kialakulása előtti fázisokban:B karotin, C-vitamin, E-vitamin, kálcium, a nem steroid gyulladásgátlók.
4. Bél daganatok-kivizsgálás Laboratoriumi vizsgálatok: vérkép, májfunkció, vesefunkció, összfehérje, ionok, alvadási faktorok. A CEA és CA 19-9 Képalkotó eljárások: . Végbél, vastagbéltükrözés, kontrasztanyagos vastagbél feltöltés. A tükrözés előnye, hogy egyúttal szövettani mintavételre is alkalmas, valamint adenomák, polipok eltávolítása is megvalósítható. A kontrasztanyagos vastagbél feltöltés (irrigoscopia) bizonyos esetekben kiegészíti a tükrözést, amennyiben szűkületek miatt nem lehetséges az eszközzel tovább haladni és a műtét előtt a teljes vastagbélszakasz áttekintésére szükség van. Hasi ultrahang, hasi CT, MR, mellkas RTG, CT esetleg PET a stádium beosztás miatt
25% 40– 50% 5-éves túlélés: 5–40% CRC Europában:376,400 új eset A betegek egy része már metasztázisokkal jelentkezik 25% 40– 50% Sok beteg esetében később fognak áttétetek megjelenni CRC mortalitás Europában: 203,700 eset/év 5-éves túlélés: 5–40% Rougier Ph, et al. Br J Surg 1995;82:1397–1400; Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74–108; Boyle P, et al. Ann Oncol 2005;16:481–488
A vastagbélrák stádiumai II III IV Bélfalra korlátozódik Bélfalat áttöri Nyirokcsomó érintettség Távoli áttét
A betegség stádiumai a vastagbélrák diagnózisának felállításakor IV. Stádium: 25-30% I. Stádium: 10-15% II. Stádium: 20–30% III. Stádium: 30–40%
Adjuváns kezelés vastagbélrákban (történet) 1990: 5-FU/levamisole (LEV) jobb, mint a csak sebészi kezelés 1994: 5-FU/LV jobb, mint a csak sebészi kezelés 1998: 5-FU/LV jobb, mint az 5-FU/LEV 1998: 6 hónapos kezelés = 12 hónapos kezelés 1998 LEV szükségtelen (neurotoxicitás!) 1998 hetenkénti kezelés = havonta 2002 5-FU/LV = havonta bolus 2003 5-FU infúzió jobb, mint 5-FU bolus 2003 FOLFOX jobb, mint az 5-FU/LV (MOSAIC)
5-FU alapú vizsgálatok colon carcinoma adjuváns kezelésében VIZSGÁLATI KAROK 3 ÉVES DFS QUASAR (4 927 beteg) (Chau I. Ann Oncol 2006) 5FU/LV fix dose 5FU/LV fix dose hetente 5FULV/LEV H/L dose havonta 5FU/LVplac H/L dose 36.0% 35.8% 37.0% 34.9% X-ACT (1 987 beteg) (Twelves et al. NEJM 2005) 5FULV (bolus) Xeloda 60.6% 64.2% PETACC 3 (2 094 st.III beteg) (Cutsem et al. ASCO 2005 Abstr. 8) LV5FU2 LV5FU2+Irinotecan 59.9% 62.9% NSABP C07 (2 407 beteg) (Wolmark et al. ASCO 2005 Abstr. 3500) 5FULV heti bolus FLOX (Oxali+5FU/FV) 71.6% 76.5% s. MOSAIC (2 246 beteg) (André et al.NEJM 2004) 5FULV FOLFOX 4 72.9% 78.2% s.
MOSAIC: 5 éves DFS 3 év (2003 április) 5 év (2006 június) FOLFOX4 (n=1123) LV5FU2 (n=1123) Median követés, hónapok 37.9 37.8 73.5 73.4 Esetek (%) 21.1 26.1 27.1 32.1 DFS (%) 78.2 72.9 78.5 75.8 HR 0.77 0.80 [95% CI] [0.65–0.91] [0.68–0.93] p-value 0.002 0.003 De Gramont et al. ASCO 2007. Abstract 4007.
Túlélés Colorectalis carcinoma II. , III. és IV st Túlélés Colorectalis carcinoma II., III. és IV st. a T&N besorolás szerint Stádium n T&N 5 éves túlélés II 34 261 T3-T4 N0 82.5 % IIa 28 635 T3-N0 84.7 % IIb 5 826 T4 N0 72.2 % III 26 249 Tx, N1 ,2 59,5 % IIIa 1 989 T1-2, N1 83.4 % IIIb 15 940 T3-4, N1 64.1 % IIIc 8 600 Tx, N2 44.3 % IV Tx, NX, M1 30%
Nagy kockázatú, II. stádiumú betegség kritériumai, akiknél javasolt adjuváns kemoterápia, a III.stádium mellett pT4 Bélelzáródás Bélperforáció Ulceráció Szövettanilag alacsony differenciáltságot mutató daganat Érinvázió jelenléte Az eltávolított / patológiai vizsgálatra került nyirokcsomók száma < 13. Az elégtelen sebészet és/vagy pathológia Dukes-C-ként kezelendő! Gyulladásos bélbetegség talaján kialakult daganat esetén 40 év alatti életkor Magas kiindulási CEA (4ng/ml felett) Molekuláris prognosztikai faktorok:TS, LOH/ 18Q heterozigotizmus elvesztése negatív prognosztikai faktor., MSI
Az eltávolított és szövettanilag feldolgozott nyirokcsomók szerepe a túlélésben 35787 T3N0 beteg adatainak vizsgálata USA Nemzeti Rák Regiszterből Eltávolított nycs: 5 éves túlélés 1-7 nycs. 49,8 % 8-12 nycs. 56,2 % 13 nycs. felett 63,4 % P o,ooo1 Swanson RS, Ann Surg onc. 2003
Ajánlás vastagbélrák adjuváns kezelésére I-II a (Dukes A és B1 stádium): Ø II B (Dukes B2): magas rizikó esetén III (Dukes C): kezelés elmulasztása hiba (kivétel: ha kemoterápia ellenjavallt) Idős korban is ajánlott, jó állapotban A gyógyulási arány csak néhány százalékkal nő, de a magas incidencia miatt a megmenthető betegek száma igen jelentős. Beteg kiválasztás nem megoldott
Neodjuváns kemo-radioterápia végbél daganatokban: Preoperatív kemo-radioterápia pre- vs. post- GERMAN TRIAL operatív kemo-radio. Recidívák százaléka: 6% vs. 13% Sphincter megtartás: 39% vs. 19% Súlyos toxicitás : 27% vs. 40% 19
A metasztatikus CRC kezelése 1960-as évek Best supportive care 1970–1980 5-FU 1990-es évek 5-FU/LV IFL FOLFOX FOLFOX/FOLFIRI szekvenciális IFL + bevacizumab Oxaliplatinfluoropyrimidin + bevacizumab Tovább növelhető VEGF + EGFR inhibítorokkal? 6 12 18 24 30 Medián túlélés (hónapok) Hochster et al. ASCO 2006 Abstr. 3510.
TOURNIGAND vizsgálat - Átlag túlélés Az első közvetlen összehasonlító vizsgálat !!! FOLFIRI/FOLFOX FOLFOX/FOLFIRI hónap 21.5 [16.9-25.2] 20,6 [17.7-24.6] esemény/beteg 65/109 67/111 Átlagos követés 18.6 hónap Probability 1.0 FOLFIRI / FOLFOX 0.8 0.6 p = 0.9 FOLFOX / FOLFIRI 0.4 0.2 0.0 6 12 18 24 30 36 42 hónap
TOURNIGAND vizsgálat -Hatékonyság B FOLFIRI n = 109 FOLFOX n = 81 FOLFOX n = 111 FOLFIRIn = 69 p value ORR (CR) % 56 (3) 15 54 (5) 4 0.68 ORR + SD % 79 63 81 35
A daganat terápia biológiai célpontjai (a daganatsejtek szaporodását és növekedését szabályozzák) 1. Növekedési faktorok (GF) és receptoraik (GFR) HER/EGFR, C-kit, PDGF 3. Jelátvitel útvonalak Ras, raf, MAPK, MEK, PKC 1 3 Nucleus 2 4 5 2. Extracelluláris matrix – angiogenezis útvonal VEGF, intergrinek, MMP 4. Sejt túlélési útvonalak CDK, mTOR, cGMP, COX-2, p53, Bcl-2 5. Proteosoma
A célzott biológiai terápia Alapelvek: A daganatoknak szükségük van vérellátásra az életben maradáshoz és szaporodáshoz. A daganatsejtek felszínén kis receptorok, fehérjék, antennák vannak, melyek szükségesek a daganatsejt növekedéséhez, az áttétek képződéséhez. A célzott biológiai terápia egyik fajtája az érújdonképződést gátolja, ezáltal a daganat elhalásához vezet, a másik fajtája a daganatsejtek felszínén elhelyezkedő antennákhoz kapcsolódik, az innen kiinduló jeleket blokkolja
ErbB jel átviteli utak Túlélés Ras Grb2 Sos Grb2 Shc Sos Raf PI3K Akt PTEN MEK1/2 mTOR FKHR p27 GSK3 BAD MAPK Túlélés Cyclin D1, E Proliferáció Sejtciklus progresszió
A KRAS szerepe a sejten belüli jelátviteli folyamatban
Progressziómentes túlélés KRAS vad típusú betegek túlélési eredményei jobbak mint mutáns típus esetén Progressziómentes túlélés Teljes túlélés Di Nicolantonio, F. et al. J Clin Oncol; 26:5705-5712 2008
CRYSTAL vizsgálat: PFS Progression-free survival time (months) 1.0 FOLFIRI, n=599 Cetuximab + FOLFIRI, n=599 0.8 0.9 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 HR = 0.851; 95% CI = [0.726-0.998] Stratified log-rank p-value = 0.0479 8.9 hónap PFS estimate 1-éves PFS ráta 23% vs 34% 8.0 hónap 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Subjects at risk FOLFIRI alone 599 492 402 293 178 83 35 16 7 4 1 Cetuximab + FOLFIRI 499 392 298 196 103 58 29 12 5 Progression-free survival time (months)
Progression-free survival time (months) CRYSTAL trial: Alcsoport analízis PFS idő a bőr reakciók függvényében: cetuximab + FOLFIRI Bőr reakció grade 0 or 1, n=244 *Nem volt grade 4 bőr reakció 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 Progression-free survival time (months) 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 PFS estimate Bőr reakció grade 2, n=243 Bőr reakció grade 3*, n=112 11.3 mo 5.4 mo 9.4 mo
Angiogenezis szerepe a tumor növekedés teljes folyamatában Premalignus állapot Malignus tumor Tumor növekedés Vascularis invázió Alvó mikrometasztázis Látható metasztázis (Avascularis tumor) (Angiogen switch) (Vaszkularizált tumor) (Tumorsejt intravazáció) ) (áttétképződés) (Secunder angiogenezis) Poon RT-P, Fan S-T, Wong J. Clinical implications of circulating angiogenic factors in cancer patients. J Clin Oncol 2001;19:1207–25. Tumor progresszió, melyben az angiogenezisnek központi szerepe van Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25
A VEGF-gátlás potenciális hatása Meggátolja az új erek képződését a tumoron belül visszaszorítja a primér ill. a metasztatikus tumor növekedését Visszafejleszti a tumorra jellemző érhálózatot, normalizálja a vaszkuláris permeabilitást és az intratumorális nyomást javul a daganatellenes gyógyszerek tumorba jutása Vaszkuláris regresszió a tumoros folyamat lehetséges megnyugvása Jain RK. Nat Med 2001;7:987–9 Willett CG, et al. Nat Med 2004;10:145–7
IFL ± Avastin® fázis III vizsgálat metasztatikus CRC-ben /Hurwitz/ : teljes túlélés Medián túlélés (hónapok) IFL + placebo: 15.6 (95% CI: 14.3–17.0) vs IFL + bevacizumab: 20.3 (95% CI: 18.5–24.2) HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81) p<0.001 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 IFL + bevacizumab IFL + placebo A túlélés valószínűsége +30% 15.6 20.3 0 10 20 30 40 Túlélés (hónapok) CI = confidenciaintervallum Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Progressziómentes túlélés (hónap) IFL ± Avastin® fázis III vizsgálat MCRC-ben /Hurwitz/ : progressziómentes túlélés Medián progressziómentes túlélés (hónapok) IFL + placebo: 6.2 (95% CI: 5.6–7.7) IFL + bevacizumab: 10.6 (95% CI: 9.0–1.0) HR=0.54 (95% CI: 0.45–0.66) p<0.001 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 A progressziómentesség valószínűsége IFL + bevacizumab IFL + placebo +71% 6.2 10.6 0 10 20 30 Progressziómentes túlélés (hónap) Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Az Avastin-nal összefüggő mellékhatások különböznek a szokásos citotoxikus mellékhatásoktól! Hipertenzió (leggyakoribb) Proteinúria Artériás trombózis Hatás a sebgyógyulásra Vérzéses szövődmények GI perforáció Vasculáris hatás, ill. hatás az érrendszerre! Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2004;22 (July 15 Suppl.): Abstract 3017
Valószinüen a kezelést pogresszión túl is alkalmazni kellene Anti-VEGF terápia abbahagyása után* az érújdonképződés beindulása1–3 Untreated Anti-VEGF, 7 days Withdrawal, 2 days Withdrawal, 7 days 1Kamba, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006 2Vosseler, et al. Cancer Res 2005 3Mancuso, et al, J Clin Invest 2006 4Hu-Lowe, et al. Proc Am Assoc Cancer Res 2002 *AG-013736; terminal half-life of 6–7 hours4
A colorectalis tumorok kezelése, összefoglalás: Sebészi kezelés Sugárterápia Kemoterápia -Neoadjuváns: kemo-irradiatio -Adjuváns: 5FU, Xeloda, oxaliplatin -Áttétek kezelése: irinotecan, oxaliplatin Biológiai terápia: bevacizumab; cetuximab,vectibix