A szimuláció célja és jelentősége Számot ad a molekuláris rendszerek: dinamikájáról időbeli fluktuációiról, vibrációs módusairól konformáció változásairól Hatékonyság: számítógép kapacitás növekedésével nő Ma már rutinszerű a makromolekulák (pl.: fehérjék, nukleinsavak) természetes közegükben, azaz oldatban történő szimulációja.

Történeti áttekintés 1957 Alder és Wainwright: egyenes vonalú, egyenletes mozgást végző kemény gömbök rugalmas ütközéseinek modellezése sikerrel tudták szimulálni különféle egykomponensű folyadékok viselkedését, szimultán tudták az egyes részecskék(gömbök) trajektóriáit ábrázolni 1964 Rahman: argon folyadék szimulációja folytonos potenciál alkalmazásával 1971 Rahman és Stillinger: az első molekuláris folyadék (víz) szimulációja 1977 MacCammon és munkatársai közölték az első fehérjeszimulációt, a BPTI (Bovine Pancreatic Trypsin Inhibitor) szimulációját Ma: cikkek százai a témában (oldott állapotú fehérjék, nukleinsavak, lipidrendszerek stb.)

A szimuláció során alkalmazott szoftverek A 20. század második felétől publikált tanulmányok mindinkább arra engedtek következtetni, hogy a molekulák fizikai tulajdonságainak megértésében sikerrel alkalmazhatók empírikus potenciálfüggvények. Empírikus potenciált alkalmazó programcsomagok: - CHARMM(Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics) -NAMD(NAnoscale Molecular Dynamics) Mindkettő Fortranban íródott.

Segítségükkel: molekulaszerekezetek építhetők és ismerhetők fel energiaminimalizálni lehet a szerekezetet molekuladinamika futtatható vibrációs módusok analízise végezhető el A legrégibb és legáltalánosabban használt szoftver a CHARMM.

A vizsgált rendszer Vegyünk egy N molekulából álló folyékony rendszert. A térfogat V legyen kocka alakú. Periódikus határfeltételek: ha az i-edik molekula k-adik atomja az r k i helyen van, akkor az r k i +nV 1/3 helyen található a képe, ahol n egy vektor egész számú komponensekkel. Az i-edik molekula k-adik atomja és a j-edik molekula l-edik atomja közötti távolság: Ez a minimum image konvenció. Feltesszük, hogy a molekulák közötti kölcsönhatásokat a molekulák egyes atomjai közötti kölcsönhatások összegeként írhatjuk fel.

A rendszer Lagrange-sűrűsége: m i -az i-edik molekula tömege r i -az i-edik molekula tömegközéppontja ω i -az i-edik molekula szögsebessége I i - az i-edik molekula tehetetlenségi tenzorja V i -az i-edik molekula belső potenciális energiája(a molekula atomjainak intramolekuláris kölcsönhatásaiból adódik)

Az r i koordinátához tartozó kanonikusan konjugált momentum: A Hamilton függvény: A kanonikus mozgásegyenletek:

A belső potenciálfüggvény alakja I. Az i-edik molekula V i intramolekuláris empírikus potenciálja a következőképpen írható fel: A kötési energia: K r0 - kovalens kötés erőssége, r 0 - egyensúlyi kötéstávolság K θ - kötéserősség, θ 0 - egyensúlyi kötésszög, φ- torziós szög n=1,2,3- szimmetria koefficiens

A belső potenciálfüggvény alakja II. A nemkötő energia : q k - k-adik atom töltése, D- effektív dielektromos függvény Paraméterek meghatározása: kísérletekből infravörös és rahman spektroszkópia

Dinamika futtatása, mozgásegyenletek integrálása Soktestprobléma nem oldható meg analitikusan Numerikus módszer kell A mozgásegyenleteket integráljuk időben finite difference method segítségével trajektóriák létrehozása Menete: 1.t időpillanatban meghatározzuk a rendszer minden egyes atomjára a ráható erők összegét(a potenciál függvény gradiensét véve) 2.Az erőkből meghatározzuk az atomok gyorsulását 3.A gyorsulásokat az atomok t pillanatbeli helyével és sebességével kombinálva kiszámoljuk az atomok pozícióját és sebességét a t+δt-ik pillanatban 4.Majd az új pozíciókban meghatározzuk az egyes atomokra ható erőket, mely új pozíciókhoz és sebességekhez vezet a t+2δt-ik időpontban…és így tovább

Integrációs algoritmusok Verlet algoritmus Velocity Verlet algoritmus Leap-frog algoritmus Beeman algoritmus Predictor-corrector algoritmus Közös feltevés: -δt lépésköz alatt az atomokon ható erők állandónak tekintendők -az atomi pozíciók, sebességek és gyorsulások Taylor sorba fejthetők

A Verlet algoritmus I. r(t), v(t), a(t) függvények Taylor sora: r(t+dt)=r(t)+v(t)δt+½*a(t)δt 2 +… v(t+dt)=v(t)+a(t)δt+½*b(t)δt 2 +… a(t+dt)=a(t)+b(t)δt+… r(t-dt)=r(t)-v(t)δt+½*a(t)δt 2 +… Az r(t+dt) és r(t-dt) sorokat összeadva: r(t+dt)=2r(t)-r(t-dt)+a(t)δt 2 Előnyök: egyszerű alkalmazás nem igényel nagy gép-kapacitást

A Verlet algoritmus II. Hátrányok: -nem jelenik meg expliciten a sebesség az algoritmusban körülményes a sebességfüggvény kiszámolása: v(t)=[r(t+δt)-r(t-δt)]/2δt -Az r(t+δt) pozíciók kiszámolásakor két nagy tag különbségéhez [2r(t)-r(t-δt)] adunk egy kicsi tagot [a(t)δt 2 ] ez nagy pontatlanságokhoz, hibához vezet - nem self-starting algoritmus:r(t+δt)-t r(t)-ből és r(t-δt)-ből kapjuk t=0-nál csak egy koordinta szett van!

A rendszert jellemző fizikai mennyiségek meghatározása I. Legyen a rendszer eloszlása mikrokanonikus sokaság szerinti! Azaz a dinamika során fixen tartjuk az N molekulaszámot, V térfogatot, E teljes energiát. A rendszert jellemző fizikai mennyiség legyen: F(r N,p N,V) A statisztikus fizika alapvető feltevése: a mért mennyiség egyenlő a mennyiség sokaságra vett átlagával. F(r N,p N,V) mikrokanonikus sokaságra vett átlaga:

A rendszert jellemző fizikai mennyiségek meghatározása II. Ω a mikrokanonikus sokaság állapotösszege. A lefutatott szimulációból trajektóriára vett átlagot vagyis időátlagot számolhatunk, hiszen a szimulációból ismerjük az r N (t), p N (t) függvényeket. Tehát az időátlaga F(r N,p N,V)-nek: Feltéve, ha a határérték létezik.

A rendszert jellemző fizikai mennyiségek meghatározása III. Kezdeti feltételek:- r N (0) értékeket kísérletekből kapjuk röntgenkrisztallográfia,NMR-spektroszkópia kristályos állapotú fehérje energiaminimalizálás, magas energiájú kölcsönhatások(van der waals) eltávolítása, melyek instabil szimulációhoz vezetnének - v N (0) értékeket véletlenszerűen osztjuk ki a rendszer molekulái között, Maxwell-Boltzmann eloszlás szerint adott T hőmérsékleten. Annak a valószínűsége, hogy az i. molekulának T hőmérsékleten v x x irányban a sebessége :

A rendszert jellemző fizikai mennyiségek meghatározása III A szimuláció során a teljes energia, az összimpulzus és az összperdület megmarad. A molekuláris dinamikai szimuláció alapvető feltételezése, hogy a rendszer ergodikus: A szimuláció jeletősége: Az időátlag megegyzik a sokaságátlaggal, így az utóbbi kiszámítható a molekuláris dinamikai trajektóriából.

Ösztrogén receptor dimer-DNS komplex

Foszfoglicerát-kináz(PGK)