SLE, PSS, MCTD Vasculitisek dr. Jakab László SE III. sz. Belgyógyászati Klinika

SLE Szisztémás lupus erythematosus

SLE Ismeretlen eredetű, multifaktoriális autoimmun betegség Fertilis nők betegsége Nő: férfi arány 8-10:1 Prevalencia 70/100000 Incidencia 5-10/100000/év

Kóreredet Genetikai tényezők →HLA DR2 és DR3 Környezei tényezők → UV-sugárzás, hormonok, ösztrogének, gyógyszerek,vírusok? Cellularis és humoralis immunitás összetett zavara

Klinikai tünetek 1 Általános tünetek Bőrtünetek → pillangó-erythema, fényérzékenység, heges alopecia, panniculitis, nyálkahártya fekély,vasculitises purpura, Raynaud syndroma, livedo reticularis Mozgásszervi tünetek → arhritis PIP, MCP, MTP, nem erozív, myositis Lupus nephritis→ nephrosis syndroma, veseelégtelenség

Klinikai tünetek 2 Neuro-pszichiátriai tünetek → asepticus meningitis, cerebrovascularis laesio, fejfájás, epilepsia, pszichózis, polyneuropathia Légzőszervi és cardialis eltérések → pleuritis, pericarditis, pneumonitis, myocarditis, ingerképzési és –vezetési zavar, szívelégtelenség,akcelerált atherosclerosis, Libman-Sacks endocarditis Emésztőrendszeri tünetek → bél vasculitis

Az SLE ARA kritériumai Arc erythema Discoid lupus Fotoszenzitivitás Nyálkahártyafekély Arthritis Veseérintettség: a) Proteinuria >0,5 g/nap, b) Cylinderek az üledékben Serositis: a) Pleuritis, b) Pericarditis Neuro-psychiatriai szövődmények: a) Epilepsia, b) Psychosis Haematológiai eltérések: a) Leukopenia (<4000/l), b) Lymphopenia (<1500/l), c) Thrombocytopenia (<100000/l) Immunológiai eltérések: a) Anti-DNS pozitivitás, b) Anti-Sm pozitivitás, c) Anti-foszfolipid antitestek (anti-cardiolipin, lupus anticoagulans) ANA pozitivitás Diagnózis: 4/11

A lupus nephritis újabb klasszifikációja (Weening és mtsai,2004) I. Minimális mesangialis II. Mesangialis proliferatív III. Focalis lupus nephritis III (A) Aktív laesiok (focalis proliferatív) III (A/C) Aktív és krónikus laesiók (focalis proliferatív és sclerotizáló) III (C) Krónikus inaktív glomeruláris hegesedés (focalis sclerotizáló) IV. Diffúz lupus nephritis (diffúz segmentalis vagy globalis) IV-S (A) Aktív laesiok (diffus segmentalis proliferatív) IV-G (A) Aktív laesiok (diffus globalis proliferatív) IV-S (A/C) Aktív és krónikus laesiok (diffúz globalis proliferatív és sclerotizáló) IV-S (C) Krónikus inaktív laesiok hegekkel (diffúz segmentalis sclerotizáló) IV-G (C) Krónikus inaktív laesiók hegekkel (diffúz globalis sclerotizáló) V. Membranosus lupus nephritis VI. Előrehaladott sclerotizáló Jelölendő: tubularis atrophia mértéke, az atheroslcerosis súlyossága, az aktív, ill. sclerotizált, fibronoid necrosist mutató glomerulusok %-os aránya

Vesebiopszia SLE-ben Indikált: Nem indikált: klinikai tünetek és a vizelet lelet alapján tartósan fennálló minimális proteinuria és microscopos haematuria nephrosis syndroma progresszív vesebetegség alacsony C3 Nem indikált: ha egyéb súlyos szervi manifesztáció (pl. CNS) is jelen van acut nephrosis syndroma esetén

Az SLE aktivitásának jellemzése (SLEDAI index) Tünet Pontszám Convulsio 8 Psychosis Psycho-organicus szindróma Vizuális defektus Agyideg tünet Lupus fejfájás Cerebrovascularis katasztrófa Vasculitis Arthritis 4 Myositis Cylinderek a vizelet üledékben Haematuria Tünet Pontszám Proteinuria 4 Pyuria Friss bőrkiütés 2 Alopecia Nyálkahártya fekély Pleuritis Pericarditis Alacsony komplement Magas anti-DNS Láz 1 Thrombocytopenia Leukopenia A SLEDAI index akkor adható meg, ha az adott tünet a vizsgálat időpontjában vagy azt megelőzően 10 napon belül jelen volt. A SLEDAI index akkor adható meg, ha az adott tünet a vizsgálat időpontjában vagy azt megelőzően 10 napon belül jelen volt

Az SLE prognosztikai jelentőségű alcsoportjai 1 Subacut cutan lupus erythematosus (SCLE) bőrtünetek, fényérzékenység,polyarthritis, anti-SSA pozitivitás, jó prognózis

Az SLE prognosztikai jelentőségű alcsoportjai 2 Neonatális LE Az első félévben jelentkezik, anyai antitestek okozzák, generalizált bőrlaesiok, AIHA, thrombopenia, congenitalis szívblokk, anti-SSA pozitivitás

3. Gyógyszer-indukálta lupus: antihiszton antitest pozitivitással jár Az adagolás idejével összefüggésben Inkább idiosyncrasias Egyéb gyógyszerek α-methyldopa Carbamazepin Chlorpromazin Chlorthalidon Ethosuximid Hydralazin Isoniazid Mephenytoin Phenylethylacetylurea Phenytoin (diphenylhidantoin) Primidon Procainamid Trimethadion Aminoszalicilátok Ampicillin D-Penicillamin Griseofulvin Guanoxan Isoquinazepan Methylthiouracil Methysergid Oxyphenisatin Penicillin Phenylbutazon Practolol Propylthiouracil Quinidin Reserpin Streptomycin Sulfonamidok Tetracyclin Tolazamid Allopurinol Aminoglutethimid Aranysók Lithium carbonat Nitrofurantoin Oralis anticoncipiensek

Az SLE prognosztikai jelentőségű alcsoportjai 4-6 Időskori LE: szerényebb klinikai tünetek, musculosceletális, vérkép eltérés, sicca szindróma. Gyakori a secunder Sjögren syndroma. Daganatok kizárása kötelező! Szekunder antifoszfolipid szindróma: arteriás vagy vénás thrombosisok, thrombocytopenia, ismétlődő vetélés, anti-cardiolipin, vagy lupus anticoagulans pozitivitás. ANA-negatív lupus: fényérzékenység, enyhe polyaarthritis, Raynaud syndroma. SS-A 60%-ban pozitív. Jó prognózis.

Antinukleáris antitestek SLE-ben 1 Antigén Társuló betegségek Anti-DNS Natív (ds) DNS SLE ( >95%) Nagyon specifikus SLE-re SLE aktivitásának követésére alkalmas Antihiszton hisztonok: H1, H2A, H2B, H3, H4 Gyógyszer-indukálta lupus (>95%) Mononucleosis infectiosa (5-10%) Alacsony titer az egészségesek 1-2%-ában is előfordul. Antinukleo-szóma (kromatin) Nukleoszóma (H2A, H2B, H3, H4 és DNS komplex) SLE korai markere. Aktivitási paraméter

Antinukleáris antitestek SLE-ben 2 Antigén Társuló betegségek Anti-SSA (Ro) két fehérje és az Y1-Y5 kis RNS komplexe SLE (40-50%) Sjögren syndroma (85-90%) SCLE (60-100%) Neonatális lupus: újszülött (90%), anya (100%) Anti-SSB (La) RNS polimeráz III kofaktor foszfoprotein Primer Sjögren syndroma (70-75%) SLE (20-25%) SCLE (23-80%) Neonatális lupus (70%) Anti-Sm nem-hiszton feh. és kis nukl. RNS komplex SLE (15-30%) Nagyon specifikus SLE-re, CNS, vese- és bőrlaesiot jelez Anti-U1RNP U1 kis nukleáris RNP SLE (35-40%) bőr- és nyh. lézió MCTD (95-100%) magas titer

Egyéb antitestek SLE-ben Antigén Megjegyzés Anti-cardiolipin (ACLA) Cardiolipin: - töltésű PL ld. Antil-foszfolipid szindrómánál Anti-β2-glycoprotein I (Anti-β2GP) β2-glycoprotein I (β2GP) Lupus anticoagulans Foszfolipidhez kötődő prothrombin vagy β2-GP Anti-C1q C1q Nephritist jelez RF, anti-vvt, -gr, -ly, -mo, -thrc Humán Ig, vvt, gr, ly, mo, thrc aspecifikus

Kezelés 1 Akut tünetek befolyásolása Fenntartó kezelés NSA (non-steroid) Antimaláriás szerek → Chloroguin, Hydroxy-chloroquin Szisztémás szteroid kezelés 0,5 mg/kg/nap→1-2 mg/kg/nap Pulzus szteroid kezelés→ 3 napon át napi 1 g Methylprednisolon iv. infúzióban

Kezelés 2 Azathioprin (Imuran) 1-3 mg/ttkg per os Cyclophosphamid (Cytoxan) 10-15 mg/kg iv. Cyclosporin A Mycofenolate mofetil (CellCept) Plazmaferezis

PSS Progresszív szisztémás sclerosis

Patogenezis Bőr és a belső szervek fibrosisa Diffúz cutan szisztémás sclerosis (dcSSc) Limitált cutan szisztémás sclerosis (lcSSc) Prevalencia 4-126/1000000 Incidencia 1,2-19,1/1000000 Kóros fibrosis +autoimmun jelenségek+ vascularis endothelialis laesio + capillaris laesio TGF-béta → fibroblast proliferáció → fokozott kollagén szintézis a bőrben + belső szervekben Scl-70 antigén elleni autoantitest pozitivitás (DNS topoizomeráz I. enzim ellen irányul) Anticentromer autoantitest pozitivitás

Klinikai tünetek Sclerodactylia → az ujjak bőre vastagabbá, feszesebbé,nehezen elemelhetővé válik Teleangiectasia Subcutan calcinosis Ujjbegyfekélyek → csillag alakú heggel gyógyulnak Raynaud-jelenség Polyarthralgia

Belső szervi tünetek Nyelőcső dysmotilitas Pulmonalis fibrosis/interstitialis alveolitis → pulmonalis hypertonia Pericarditis Myocardialis fibrosis → ingerképzési-ingervezetési zavarok Scleroderma renalis krízis Polymyositis

SZISZTÉMÁS SCLEROSIS A. Major kritérium: Proximális scleroderma: a bőr szimmetrikus megvastagodása, megkeményedése az ujjakon és a MCP, ill. MTP ízületektől proximális bőrterületeken is. B. Minor kritériumok: Sclerodactylia Ujjbegy ulcusok, csillaghegek Bibasilaris pulmonalis fibrosis Dg: a major vagy 2 minor kritérium

Anti-centromer antitest Antitest: anti-centromer Antigén: Centromer-kinetochor protein Társuló betegségek: CREST (80%), PSS (30%) Megjegyzés: izolált Raynaud szindrómában jelezheti a PSS-be való progressziót

Scleroderma kapillármikroszkópos képe: óriáskapillárisok, avascularis területek

Kezelés Cyclophosphamid → alveolitisben Ca antagonisták Pentoxyfillin Kortikoszteroidok? PPI → GERD Bosentan (endothelin 1 receptor antagonista) → pulmonalis hypertonia ACE-gátlók → vesekrízis

MCTD Mixed connective tissue disease Kevert kötőszöveti betegség

MCTD Polyarthritis/polyarthralgia Raynaud-jelenség Myalgia/myositis Kézduzzanat az ujjak orsószerű megvastagodásával Bőrtünetek → erythema, hajhullás, teleangiectasia Nyelőcső motilitási zavar Interstitiális tüdőbetegség → pulmonalis hypertonia

KEVERT KÖTŐSZÖVETI BETEGSÉG (MCTD, BNO: M3511) 1. Szerológiai kritérium: Magas titerű anti-U1 RNP autoantitest 2. Klinikai kritériumok: Raynaud-jelenség Kézhátduzzanat az ujjak orsószerű megastagodásával vagy sclerodactylia Synovitis (polyarthritis-polyarthralgia) Myositis (CPK-val, EMG-vel vagy biopsiával igazolt) Acrosclerosis (proximalis SSc tüneteivel vagy anélkül) Dg: szerológiai pozitivitás + 4 klinikai tünet

Kezelés Kortikoszteroid 1 mg/ttkg/nap Cyclophosphamid ritkán Bosentan → pulmonalis hypertonia Methotrexat → polyarthritis

Vasculitisek

A VASCULITISEK FELOSZTÁSA Chapel Hill-i felosztás, 1994 I. Nagyerek vasculitise Óriássejtes arteritis Takayasu arteritis II. Közepes méretű erek vasculitise Polyarteritis nodosa (klasszikus PAN) Kawasaki kór III. Kiserek vasculitise Wegener granulomatosis Churg-Strauss syndroma Microscopos polyangiitis (microscopos polyarteritis) Schönlein-Henoch pupura Essentialis cryoglobulinaemiás vasculitis Cutan leukocytaclasticus vasculitis

A vasculitisek új nevezéktana Wegener-granulmatosis→ Granulomatosis polyangiitissel (=GPA) Churg-Strauss-szindróma→ Eosinophil granulomatosis polyangiitissel (=EGPA) Henoch-Schönlein-purpura→ IgA-vasculitis Goodpasture-szindróma→ Antiglomerularis basalis membrán betegség (anti-GBM)

Vasculitisek 2013 Változás a definícióban, a nevezéktanban Változás a hiányzó kórképek besorolásában Közös patológia: az erek falának a gyulladása

Nagyér-vasculitis (large vessel vasculitis – LVV) Takayasu-arteritis (TAK) Óriássejtes arteritis (giant cell arteritis – GCA)

Közepes erek vasculitise (medium vessel vasculitis – MVV) Polyarteritis nodosa (PAN) (necrotizáló arteritis, nincs glomerulonephritis, ANCA negatív) Kawasaki-betegség (Kawasaki disease – KD) (mucocutan nyirokcsomó-szindróma, csecsemő, kisgyermek, coronaria érintettség)

Kisér-vasculitis (small vessel vasculitis – SVV) Antineutrophil citoplazmatikus antitest (ANCA) asszociált vasculitisek (AAV) Mikroszkopikus polyangiitis (MPA) (necrotizáló glomerulonephritis, pulmonalis capillaritis) Granulomatosis polyangiitissel (Wegener) (GPA) Eosinophil granulomatosis polyangiitissel (Churg-Strauss-szindróma) (EGPA)

Kisér-vasculitis (small vessel vasculitis – SVV) 2 Immunkomplex kisér-vasculitisek (IC-SVV) Antiglomerularis basalis membrán betegség (Goodpasture-szindróma) (anti-GBM) (vese, tüdő→vérzés) Cryoglobulinaemiás vasculitis (CV) (bőr, vese, perifériás ideg érintettség) IgA-vasculitis (Henoch-Schönlein-purpura) (IgAV) (bőr, gastrointest. traktus, izület, vese) Hypocomplementaemiás urticaria vasculitis (anti-C1q vasculitis) (HUV)(urticaria, glomerulonephritis, arthritis)

Változó méretű erek vasculitise (variable vessel vasculitis – VVV) Behcet-kór (Behcet disease – BD) (recidív szájüregi és genitalis aphtosus fekélyek, bőr, szem, izület, GI traktus, CNS érintettsége) Cogan-szindróma (CS) (szem: uveitis, keratitis, belsőfül: hallásvesztés, vestibularis diszfunkció aortitis, aorta aneurysma)

Egy szervet érintő vasculitis (single organ vasculitis – SOV) Cutan leukocytoclasticus angiitis Cutan arteritis Primer központi idegrendszeri vasculitis (kóros liquor lelet) Izolált aortitis

Szisztémás betegségekkel asszociált vasculitis Korábbi szekunder vasculitis csoport Lupus vasculitis Rheumatoid vasculitis Sarcoidosis vasculitis

Anti-neutrophil citoplazmatikus antitest (ANCA) pozitivitás alkohollal fixált humán neutrophil sejteken Citoszol festődés Antitest: c-ANCA Antigén: Szerin proteáz-3 (PR-3), aktin Társuló betegségek: Wegener granulomatosis 75-90% Microscopos polyangiitis 25-35% Churg-Strauss syndr. 10-15% CAH 45% (anti-aktin)

Perinukleáris festődés Anti-neutrophil citoplazmatikus antitest (ANCA) pozitivitás alkohollal fixált humán neutrophil sejteken Perinukleáris festődés Antitest: p-ANCA Antigén: Mieloperoxidáz (MPO) Társuló betegségek: Mikroszkópos polyangiitis (MPA) (nekrotizáló GN kisér-vasculitissel vagy anélkül) 50-60% Churg-Strauss syndr. 55-60% Wegener granulomatosis 10-15%

Mikor kérjünk ANCA vizsgálatot? Glomerulonephritis, különösen RPGN Pulmonalis vérzés vagy tüdő-vese szindróma Cutan vasculitis lázzal, fogyással, myalgiával, arthralgiával, arthritissel Legalább egy nodus a tüdőkben Epistaxis, erosiv nasalis nyálkahártya-laesio Tartós sinusitis vagy otitis Subglotticus trachea stenosis Mononeuritis multiplex vagy egyéb perifériás neuropathia Retroorbitalis szövetszaporulat

WEGENER GRANULOMATOSIS Nasalis vagy oralis gyulladás (ulceratio, ill. gennyes, véres orrváladék) Kóros mellkas rtg – (nodulák, fix infiltratumok, cavitatio) Microhaematuria (látóterenként > 5 vvs vagy vvs henger) Szövettan (az artériafal vagy perivascularis terület granulomatosus gyulladása) Dg: 2/4. Biopsia hiányában a haemoptoe pozitívumként értékelendő! Aktivitási marker: c-ANCA titer Szenzitiitás: 88,2% Specificitás: 92%

Kezelés Kortikoszteroid Cyclophosphamid Sulfonamid

ALLERGIÁS GRANULOMATOSIS (CHURG-STRAUSS SZINDRÓMA) Asthma (legalább anamnesztikusan) Eosinophilia (>10%) Mono-vagy polyneuropathia Migráló változó tüdő-infiltrátumok a mellkas rtg-en) A paranasalis sinusok eltérései (acut v. chronicus sinusitis az anamnézisben, vagy radiológiai eltérés) Biopsia (szöveti eosinophilia az artéria, arteriola, vagy venula körül). Diagnózis: 4 vagy több kritérium jelenléte esetén

Kezelés Kortikoszteroid Cyclophosphamid

Polyarteritis nodosa (PAN) 1. Testsúly csökkenés > 4 kg 2.Livedo reticularis 3.Testicularis fájdalom/nyomásérzékenység 4.Myalgia/izomgyengeség 5.Mono- vagy polyneuropathia 6.Diastoles RR > 90 Hgmm 7. BUN /kreatinin ↑ 8. Hepatis B vírus jelenléte 9.Arteriográfia: aneurysma, occlusio 10. Hisztológia: szegmentális érgyulladás

Kezelés Kortikszteroid Cyclophosphamid Plazmaferezis

PAN és microscopos polyangiitis MPA Vasculitis típusa Nekrotizáló, kevert sejtes, ritkán granulomatosus Nekrotizáló, kevert sejtes, nem granulomatosus Érintett erek Közép- és kis artériák, néha arteriolák Kiserek (venulák, capillarisok, arteriolák) Renalis vasculitis, infarctus, renovasc. hypertonia igen nem RPGN igen gyakori Tüdővérzés Perif. neuropathia 50-80% 10-20% Relapsus gyakori ritka p-ANCA < 10% HBV Microaneurysma, stenosis

MPA kezelése Kortikoszteroid Cyclophosphamid

ÓRIÁSSEJTES ARTERITIS, ARTERITIS TEMPORALIS Betegség kezdete 50 év felett Jellegében, lokalizációjában „új” fejfájás Az a. temporalis nyomásérzékenysége vagy csökkent pulzációja We < 50 mm/ó Biopsia (mononuclearis vagy granulomatosus gyulladás, óriássejtekkel) Dg: 3 vagy több kritérium megléte esetén. szenzitivitás: 93,5%, specificitás: 91,2%

Irreguláris, szűk lumen, érfal-megvastagodás óriássejtes arteritisben

Kezelés Kortikoszteroidok

Takayasu-arteritis (aorta és aortaív ágai érintettek) Betegség kezdete: 40 év alatt Végtag-claudicatio Az a. brachialis pulzációja ↓ 10 Hgmm-nél több RR különbség a felső végtagon Zörej az aorta/a. subclavia lefutása mentén Arteriográfia: stenosis/occlusio Dg.: 3 vagy több kritériumtünet

Kezelés Kortikoszteroidok Cyclophosphamid Methotrexat

Köszönöm megtisztelő figyelmüket