Gyulladásos reumatológiai kórképek Szűcs Gabriella DE ÁOK Reumatológiai Tanszék

ARTHRITISEK SZISZTÉMÁS AUTOIMMUN KÓRKÉPEK

Arthritisek Monarthritis Oligoarthritis (2-4 ízület) Infektív bakteriális Mycobacterium tuberculosis Lyme borreliosis Kristály köszvény CPPD Spondyloarthritisek SPA arthritis psoriatica (AP) reaktiv arthritis, Reiter-kór enteropathiás arthritisek RA ritkán, főleg időskori Kristályarthritisek krónikus, atipusos köszvény OA inflammált OA

Polyarthritisek Nem differenciált szindrómák Autoimmun kórképek UDP UCTD (NDC) (Cavazzana, Clin Exp Rheumatol 2001) Autoimmun kórképek SLE, SSc, PM/DM, MCTD, SS, vasculitisek Rheumatoid arthritis Spondyloarthritisek arthritis psoriatica virus, bakteriális infekció parvo B19, CMV, rubeola, HSV, HCV, HBV, EBV más mozgásszervi kórképek köszvény, inflammált OA belgyógyászati betegségek sarcoidosis, endocrin betegségek, tumor

Újdonságok a köszvény kezelésében

2013

Pathogenezis

Köszvény és a társbetegségek fontossága

360 umol/l Hyperuricaemia Epidemiológia: hyperuricaemia: 20% Hyperuricaemia: +1 mg/dl (60 µmol/l) +12% CV CV főleg nőkben (RR 1,67) stroke RR 1,47 PAD (ASO) RR 1,23 Célértékek: nők 2,4-6 mg/dl (143-360 µmol/l férfiak 3,4-6 mg/dl (202-360 µmol/l) 360 umol/l

ADENURIC

Nem differenciált polyarthritis (NDP) „Korai (poly) arthritis” UCTD/NDC Korai RA

A korai nem-differenciált arthritis lehetséges kimenetele

Korai RA klinikára beutalás Emery, Ann Rheum Dis, 4:290, 2002 3 duzzadt izület (kéz-láb kisízület (MCP,PIP, MTP), csukló, térd) 30 perc RIM MCP, MTP érintettség (összenyomás teszt)  

Diff. dg. - Osteoarthrosis általában >40-50 év indítási fájdalom RIM < 30 perc szisztémás tünetek hiánya

Polyarthritis Klinikai tünetek, ízületi vizsgálat Laboratóriumi vizsgálat We, CRP RF, anti-CCP (>90% specificitás) Képalkotó vizsgálat

Immunmediált Inflammatorikus Betegségek (IMID) IMID Disease Rheumatoid Arthritis Spondyloarthritis Spine Eye Uveitis Peripheral disease Skin TNFα therapy represents a breakthrough treatment for a spectrum of immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs). These include rheumatoid arthritis (RA), spondyloarthropathy (SpA), ankylosing spondylitis (AS), Crohn’s disease (CD), psoriasis (Ps), and psoriatic arthritis (PsA). Until recently, treatment options in these patients have been limited to physiotherapy and the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), sulphasalazine (in case of peripheral arthritis), steroids, or immuno-suppressants such as methotrexate (MTX). These treatments tend to treat disease symptoms rather than affecting the course of the disease itself. In contrast, anti-TNF therapies show promise in halting the progression of disease, especially when given at the early stages. Ankylosing Spondylitis Arthritis, PsA, Enthesitis Other IMIDs: hepatitis, allergy, etc. Gut Psoriasis Inflammatory Bowel Disease

„Window of opportunity”: 1 „Window of opportunity”: 1. A kezelés eredményesebb a rheumatoid arthritis kezdeti stádiumában 2. A hatékonyság a betegség fennállásának idejével fordítottan arányos (függetlenül az alkalmazott gyógyszertől).

RA – ACR/EULAR 2010 < 6 pont nem RA >8 pont RA Izületi érintettség Pontszám – 1 kp. – nagy ízület 0 – 2-10 kp.-nagy ízület 1 – 1-3 kisízület 2 – 4-10 kisízület 3 – > 10 kisízület 5 Szerológia – RF és anti-CCP neg 0 – RF+/anti-CCP+ (felső határ-3x) 2 – RF+/anti-CCP+ (magas titer, >3x) 3 Synovitis fennállása – < 6 hét 0 – ≥ 6 hét 1 Acut fázis paraméterek - Normál CRP/normál We 0 –emelkedett CRP/emelkedett We 1 < 6 pont nem RA >8 pont RA

RA terápia Gyógyszeres kezelés Fizioterápia Ortopédsebészi ellátás tüneti (NSAID, szteroidok) betegségmódositó „bázisterápia” (DMARD) –Korán!! Tradicionális (szintetikus) DMARD Biológiai DMARD Fizioterápia Ortopédsebészi ellátás Pszichoterápia, egészségnevelés, szociálterápia (Alternativ medicina)

Spondylarthritisek (SpA) és spondylitis ankylopoetica (SPA) Nem differenciált SpA “Juvenilis SpA” Arthritis Psoriatica Spondylitis Ankylopoetica (AS) Akut anterior Uveitis Arthritis colitis ulcerosában/ Crohn betegségben Reaktív Arthritis

Axiális spondyloarthritis Radiológiai stádium Nem-radiológiai stádium Módosított New York-i kritériumok (1984.) Derékfájás Derékfájás Derékfájás Radiológiai sacroileitis Sacroileitis MRI-n Syndesmophyták Idő (évek) Rudwaleit M et al. Arthritis Rheum 2005;52:1000-8 (engedéllyel)

a diagnózishoz alkalmazott jellegzetességek Spondyloarthritis: a diagnózishoz alkalmazott jellegzetességek Gyulladásos Derékfájdalom Tünetek Képalkotó Laboratórium We/CRP Anamnézis Jó terápiás válasz NSAID-kre 29

Sacroileitis képalkotó vizsgálattal* Az ASAS klasszifikációs kritériumai az axiális spondyloarthritisre (SpA) Azon betegeknél, akiknek derékfájása ≥3 hónapja áll fenn és az életkora a tünetek jelentkezésekor <45 év volt. Sacroileitis képalkotó vizsgálattal* és ≥1 SpA tünet# HLA-B27 és ≥2 egyéb SpA tünet# VAGY #SpA tünetek: gyulladásos gerincfájdalom, arthritis, enthesitis (sarok), uveitis, dactylitis, psoriasis, Crohn betegség/colitis ulcerosa, jó terápiás válasz NSAID-kre, családi anamnézisben SpA, HLA-B27, emelkedett CRP szint. *Sacroileitis képalkotó vizsgálattal: Aktív (akut) gyulladás MRI vizsgálattal, mely nagyon jellemző SpA-val asszociált sacroileitisre, definitív radiológiai sacroileitis a módosított New York-i kritériumok szerint. n= 649 derékfájós beteg; szenzitivitás: 82,9%, specificitás: 84,4% Képalkotó egyedül: szenzitivitás: 66,2%, specificitás: 97,3% Rudwaleit M et al. Ann Rheum Dis 2009;68:777-783 (engedéllyel) 30

Gerinc és sacroiliacalis MRI (STIR) adalimumab kezelés előtt és után Kiindulás 12. hét Az ábrán egy adalimumabbal kezelt beteg gerinc és sacroiliacalis ízületének MRI felvétele látható a kezelés megkezdése előtt majd a kezelés 12. hetében. A STIR szekvenciáon jól látható a gyulladásos ödémát jelző hyperintens területek méterének jelentős csökkenése. Kiindulás 12. hét Lambert RGW et al. Arthritis Rheum 2007;56:4005-14 31

ASAS/EULAR ajánlásai az SPA kezelésére Oktatás, torna, fizikoterápia, rehabilitáció, beteg egyesületek, önsegélyező csoportok. NSAID-k Analgetikum Axiális betegség Perifériás betegség Sebész Sulfasalazine Kortikoszteroid helyileg TNF gátlók Zochling J et al. Ann Rheum Dis 2006;65:442-52 (engedéllyel) 32

Arthritis psoriatica (PsA)

Arthritis psoriatica alcsoportjai Polyarthritis (szimmetrikus és asszimmetrikus) (30-60%) Asszimmetrikus oligo- és monarthritis (20-40%) Dominálóan DIP arthritis (5-20%) Dominálóan gerinc betegség (3-5%) Arthritis mutilans (5%)

Arthritisek gyógyszeres kezelése Tüneti terápia (fájdalom, gyulladás) analgetikumok (paracetamol) nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID) kortikoszteroidok Bázisterápia („betegségmódositó”, DMARD) Tradícionális (CHL, SSZ, MTX, LEF, AZA, CPH, CSA Biológiai DMARD Kisérletes terápia

Biológiai terápia Gyulladásos molekulák, sejtek ellen TNF- gátlók Remicade, Enbrel, Humira, Simponi, Cimzia B-sejt elleni kezelés - MabThera IL-6R gátló - RoActemra Kostimuláció gátló - Orencia

Biztonságossági megfontolások Infekció Limfóma Ellenanyagok (TNFa ellenes) Infúziós/injekciós reakciók Egyéb Autoimmunitás és autoantitestek Demyelinizáció Szívelégtelenség Hematológiai mellékhatások Májenzim emelkedés In clinical trials, the use of all 3 TNF inhibitors was associated with infections requiring treatment. Most infections were minor and were treated with either outpatient antibiotic therapy and/or temporary withdrawal of the drug. Most commonly observed were infections of the urinary and upper respiratory tracts. TNF inhibitors are associated with an increased risk of serious infections compared with the general population, but the rate is similar to RA patients treated with other disease-modifying agents. However, administration of TNF inhibitors has been shown to cause reactivation of TB. Issues relating to the risk of TB reactivation and other infections are discussed in the following slides. Reference Khanna D, McMahon M, Furst DE. Safety of tumour necrosis factor- antagonists. Drug Safe. 2004;27:307-324.

Ellenőrzések Salazopyrin, Trexan, Arava, Imuran, Cytoxan Biológiai terápia Vérkép Májfunkció – GOT, GPT (normál 2x-ese – gyógyszer felfüggesztése) Delagil szemészet Mellkas rtg

Infekciók általában: 1.5 %-kal magasabb rizikó RA-ban Septikus arthritis – 15 %-kal magasabb rizikó RA-ban Immunszupreszív/biológiai terápia

Infekciók Acut infectiok – biol. th felfüggesztése, sz.e. DMARD felfüggesztése Vakcináció – ajánlott a biol. terápia előtt (élő gyengített kórokozó kontraindikált)

Cardiovascularis betegség arthritisekben Akcelerált arteriosclerosis Cardiovascularis morbiditás, mortalitás -5-10 évvel rövidebb átlagéletkor

Szisztémás autoimmun betegségek Ritka betegségek Magyarországon több ezer beteg

Autoimmun betegségek A „szervezet” önmagát támadja… Genetikai hajlam Környezeti tényezők Hormonális tényezők

Hogy kerülnek össze a dolgok…

Az autoimmun betegségek csoportosítása Poliszisztémás Sejtspecifikus Szervspecifikus   SLE PBC Myasthenia gravis PM/DM Polichondritis Hólyagos bőrbetegségek RA SM CAH SSc Uveitisek Hashimoto-thyreoiditis Sjögren-szindróma Immunthrombopeniak Basedow-Graves kór MCTD AIHA IDDM Immunneutropenia Vasculitisek

Szisztémás autoimmun betegségek Tünetek diagnózis (diagnosztikus kritériumrendszerek) Szervi manifesztációk, stádium felmérése Prognosztikai tényezők Terápiás terv Kezelés hatékonyságának lemérése Rendszeres gondozás, kontroll Aktivitási markerek Mellékhatások Társbetegségek kezelése

Szisztémás autoimmun betegségek Előfázis: immunológiai eltérés klinikai tünet nincs Nem differenciált autoimmun betegség (NDC): Immunszerológiai eltérés + klinikai tünet Differenciált autoimmun betegség: Immunszerológiai eltérés + több jellegzetes klinikai tünet

Szisztémás autoimmun betegség fennállására utaló alaptünetek Sokízületi gyulladás Raynaud jelenség Gyulladásra utaló laborparaméterek – We, CRP Sicca tünetcsoport Bőrtünetek Proteinuria, haematuria Polyneuropathia Antifoszfolipid sy-ra utaló tünetek Ismétlődő serositisek Leukopenia Alveolitis/pulmonalis fibrosis/pulmonalis hypertonia

Raynaud-syndroma Primer Szekunder – okok!

Szem Tüdő Érrendszer Bőr Nyelőcső-gyomor -bélrendszer Vese Szív Mozgásszerv Idegrendszer

NEM AUTOIMMUN BETEGSÉG! AUTOANTITESTEK JELENLÉTE - KLINIKAI TÜNETEK NÉLKÜL NEM AUTOIMMUN BETEGSÉG! Teendő: A beteg állapotát követni kell Ismételt szerológia- autoantitestek – 6-12 havonta Tünetek jelentkezésekor azonnal

NDC= 2 klinikai tünet + 1 nem szervspecifikus autoantitest

Nem differenciált collagenosis Kimenetel: 35-40% progrediál  differenciált autoimmun betegség 40-50% nem differenciálódik 10-25% - megszűnnek a tünetek

Szisztémás autoimmun betegségek Kevert kötőszöveti betegség (MCTD) Szisztémás Lupus Erythematosus (SLE) Antifoszfolipid sy. (APS) Szisztémás Sclerosis (SSc) Sjögren-s (SS) Vasculitisek Rheumatoid arthritis Polymyositis/ Dermatomyositis

Diagnosztikus klinikai tünetek PM/DM SLE SS Vasculitis SSc

Új diagnosztikus vagy klasszifikációs kritériumok Új terápiás protokollok Korai diagnózis – korai kezelés Kevesebb fellángolás Kevesebb mellékhatás Jobb túlélés

SLE Petri et al. Arthritis Rheum 2012, 64:2677-2686.

Classification criteria for systemic sclerosis 2013 ACR/EULAR Classification criteria for systemic sclerosis 2013 SSc ≥ 9 pont

Sjögren sy Rasmussen et al. ARD 2014, 73:31-38.

Szisztémás vasculitisek 3. Kiserek vasculitisei Wegener granulomatosis (WG) Churg-Strauss syndroma (CSS) ANCA-asszociált mikroszkópos polyangitis (MPA) Schönlein-Henoch purpura esszenciális cryoglobulinaemiás vasculitis bőr leukocytoclasticus vasculitis 1. Nagyerek vasculitisei óriássejtes (temporalis) arteritis Takayasu arteritis 2. Közepes erek vasculitisei polyarteritis nodosa Kawasaki betegség

Vasculitides Jenette et al. Arthritis Rheum 2013, 65:1-11.

AAV CSS WG MPA

Szisztémás autoimmun betegségek differenciáldiagnosztikája közös tünetek: polyarthralgia myalgia, izomgyengeség Raynaud sy. sicca sy. 2. Haematológiai betegségek közös tünetek: hepato-splenomegalia lymphadenomegalia fogyás, láz anaemia, thrombocytopenia 3. Infectiók közös tünetek: láz, gyorsult We subacut inf. Endocarditis - valvulopathia tuberculosis sepsis hepato-splenomegalia spec. Infectiok lymphadenomegalia kiütések 4. Tumorok közös tünetek: fogyás, subfebrilitas gyengeség, anaemia gyorsult We recidiváló thrombosis 5. Egyéb betegségek TTP AIHA ITP AIDS

Problémák az autoimmun betegségeken belül A legtöbb klinikai és laboratóriumi eltérés nem kizárólagos egy betegségre Adott betegséget jellemző tünetek nem feltétlenül egyidejűleg jelentkeznek

Problémák II. Overlap szindróma Társulás: Egy betegben két vagy több betegség kritériumai teljesülnek egyidejűleg

Szisztémás autoimmun betegségek Tünetek diagnózis (diagnosztikus kritériumrendszerek) Szervi manifesztációk, stádium felmérése Prognosztikai tényezők Terápiás terv Kezelés hatékonyságának lemérése Rendszeres gondozás, kontroll Aktivitási markerek Mellékhatások Társbetegségek kezelése

TERÁPIA –aktivitás és stádium adaptált terápia 1. Általános eljárások -UV fény kerülése -fényvédõ használata -provokáló gyógyszerek mellõzése -hidegtől való védelem -műkönny 2. Gyógyszeres kezelés -NSAID-ok - tüneti -szteroidok - bázis -antimaláriás szerek -immunszuppresszív szerek (CYC, AZA, MMF, MTX, CycA) -antikoaguláns kezelés -biológiai terápia 3. Egyéb eljárások: -IVIG -plasmapheresis -szervtranszplantáció -autológ őssejt transzplantáció

Szisztémás autoimmun betegségek Tünetek diagnózis (diagnosztikus kritériumrendszerek) Szervi manifesztációk, stádium felmérése Prognosztikai tényezők Terápiás terv Kezelés hatékonyságának lemérése Rendszeres gondozás, kontroll Aktivitási markerek Mellékhatások Társbetegségek kezelése

Szisztémás autoimmun betegség Korai diagnózis Korai kezelés – megfelelő bázisterápia Új tünetek, manifesztációk mielőbbi felismerése Relapsus mielőbbi felismerése és kezelése Gyógyszeres kezelés elhagyása, ha lehet Gyógyszermellékhatások követése, felismerése Társbetegségek kezelése

Köszönöm a figyelmet!