PTEN jelátvitel autizmus spektrum zavar esetében Current Opinion in Neurobiology Jing Zhou, Luis F Parada

Bevezetés PTEN csíravonal mutációk – ASD és macrocephalia kis alcsoportjában Patogenezis – celluláris mechanizmusok és megváltozott szociális viselkedések kapcsolata?

 Sejtnövekedés, sejtprofliferáció, sejttúlélés kontrollja  PTEN inaktiváció – humán rákok széles spekturma (tumor szuppresszor)  Germikus mutációk – neurológiai zavarok (macrocephalia, epilepszia, mentális retardáció/megkésett fejlődés, autizmus) PTEN (phosphatase and tensin homolog) PI3K/AKT jelátviteli út negatív regulátora phosphoinozitol-3-kináz protein kináz B

PTEN csíravonal mutáció és az autizmus Butler et al. – 18 autizmus és macrocephalia → 3 germikus PTEN mutáció Autista gyermekek 10-20%-ban macrocephalia Germikus PTEN mutációk – PTEN-hamartoma tumor sy. (macrocephalia, néhány esetben autisztikus tünetek) Genetikailag módosított egerek (PTEN abl. a corticális neuronok egy részében) – macrocephalia és ASD-re emlékeztető viselkedési sajátságok (szociális viselkedés zavarai), görcsök, fokozott szorongás, tanulási nehézségek

PTEN csíravonal mutáció és az autizmus PTEN germ. mutációk az autista populáció 1-5%-ban  Macrocephal autista betegek szűrése javasolt  Szekvenáláshoz DNS a vérből vagy nyálból (kódoló régió) Nem kódoló régiók vizsgálata kimarad PTEN csökkenést eredményező szomatikus mutációk vagy epigenetikus folyamatok (specifikus agyi régiókban) nem kerülnek felismerésre → Valószínűsíthető a PTEN mutációk gyakoriságának alulbecslése

PTEN csíravonal mutáció és az autizmus Legtöbb PTEN germ. mutáció pontmutáció ASD-ben talált mutációk nem befolyásolják jelentősen a lipid foszfatáz funkciót, kevésbé súlyos mutációk, mint a tumorhoz kötött PTEN mutációk – ez konzisztens azzal a megfigyeléssel, hogy nincs korreláció a PTEN-hez kötött ASD és tumorok között

PTEN celluláris funkciói PTEN teljes ablációja az agy korai fejlődési szakaszaiban súlyos anatómiai károsodásokat és idő előtti halált okoz Különböző idegsejttípusokban differenciált hatás Macrocephaliához vezethet – sejt szám/sejtméret növekedése révén Sejtműködés különböző aspektusait regulálhatja – neuron túlnövekedés (soma, dendritek, axonok), polarizáció zavara (ectopiás axonok) NSPC (neural stem cell) proliferáció és differenciáció kontrollálása

PTEN jelátviteli út és neuronális zavarok 1.

PTEN jelátviteli út és neuronális zavarok AKT→ GSK3 (glikogén szintáz kináz 3) inhibitora  Axon formáció (mikrotubulus-binding proteinek – Tau, CRMP2, MAP1B)  Intracelluláris jelátviteli folyamatok – neurogenesis, neuron migráció, polaritás mediálása  Szerep számos neurológiai zavarban (AD, SCH, ASD)  Valószínűsíthető alternatív inaktivációs mechanizmusok jelentősége

PTEN jelátviteli út és neuronális zavarok 2.

PTEN jelátviteli út és neuronális zavarok AKT→ TSC1/TSC2 inhibitora → mTORC1 gátlását feloldja  Sejtnövkedés regulációja (protein szintézis kontrollja)  TSC1 vagy TSC2 gén hiánya sclerosis tuberosa complex: benignus tumorok az agyban, vesében, szívben, tüdőben, bőrben – gyakori mentális retardáció, görcsök, autizmus (25-50%-ban) Ektópiás axonképződés, neuronális polarizáció elvesztése  SAD kináz szerepe (kódoló gén mutációját írták le egy autista betegben) Macrocephalia, görcsök PTEN mutáns egerek mTORC1 inhibitor rapamycinnel történő kezelése megakadályozta, ill. visszafordította a főbb celluláris változásokat és javulást hozott a PTEN-hez kötött viselkedési zavarokban

PTEN és egyéb autizmushoz kötött folyamatok kapcsolata Hipotézis 1.  Gyakori biológiai útvonalak vagy agyi kapcsolati rendszerek érintettsége vezethet ASD kialakulásához, pl.: Túlnövekedés a korai agyi fejlődés során Szinaptikus fehérjék szerepe a szociális viselkedések kialakulásában (neuroligin, neurexin) → Valószínűsíthető gének, folyamatok vizsgálata Hipotézis 2.  Egy egyénen belül több autizmushoz kötött gén/jelátviteli folyamat együtthatása eredményezi az ASD fenotípus kialakulását („multi-hit model”) Ezek együttesen magyarázhatják a fenotípus diverzitását

PTEN és egyéb autizmushoz kötött folyamatok kapcsolata PTEN csíravonal mutációval rendelkező autista páciensek esetén felmerülő kérdések  A PTEN funkció elvesztése önmagában elegendő?  Egyéb mutációkat is hordoznak, amelyek a szociális deficitethez hozzájárulnak?  Perfiériás vérből kimutatott mutáció gyakran heterozigóta + nincs információ, hogyan befolyásolják a PTEN funkciót az agyban  Valószínű, hogy a PTEN mutáció együtthat más autizmushoz kötött génekben/folyamatokban létrejövő mutációkkal (pl. PTEN – szerotonin transzportert kódoló SLC6a4 mutációk együtthatása)

Következtetések ASD patogenezise komplex Esetek egy kis csoportjában PTEN csíravonal mutáció PTEN mutáció számos szerteágazó hatást eredményez a különféle idegsejt típusokban PTEN funkció elvesztése hozzájárulhat a viselkedési zavarok (szociális deficitekhez) kialakulásához PTEN jelátvitel zavara együtthathat más autizmushoz kötött gének és jelátviteli folyamatok zavarával

Köszönöm a figyelmet!