Antigén receptorok Keletkezésük, a sokféleség kialakulása

Az előadások a következő témára: "Antigén receptorok Keletkezésük, a sokféleség kialakulása"— Előadás másolata:

1 Antigén receptorok Keletkezésük, a sokféleség kialakulása
Immunglobulin, T sejt receptor (TCR) Keletkezésük, a sokféleség kialakulása Falus András

2 B sejtek B sejt receptor

3 ( or )

4

5 Immunoglobulin-domén

6 Ig SUPERFAMILY

7 ITAM ITIM

8 ITAM motívum: immunoreceptor tyrosine based activation motif
ITIM motívum: immunoreceptor tyrosine based inhibitory motif

9 T sejtek T sejt receptor komplex

10

11

12 Figure 3-12

13

14 Figure 3-1 part 2 of 2

15 specificitás = antigénreceptorok
Az immunválasz alapvető jellegzetességei specificitás = antigénreceptorok

16 antigén SZELEKCIÓ INSTRUKCIÓ

17 Hogy lesz legalább 10 millió féle antitest és ugyanennyi TCR
Hány antigénre válaszolunk életünk során ? Hogy lesz legalább 10 millió féle antitest és ugyanennyi TCR génből??? Kb ~ 10 millió féle ag Ha a szelekció elve igaz, legalább ennyi antitestre illetve TCR-ra van szükségünk ! Hány génünk van? Az emberi genom gént tartalmaz

18 Szomatikus génátrendeződés

19

20 V, D, J minigének könnyűlánc (22. krom.) L1 V Ln V J C n 5 5` 3`
nehézlánc (H) (14. krom.) C D L1 V J H1 V Hn H ? H 3 1 1 2 4 2 Ln 5` 3` V, D, J minigének

21 65 27 9 1V+1D+1J C gének V D J Irreverzibilis DNS átrendeződés
1V+1D+1J összerendeződése Irreverzibilis DNS átrendeződés

22 Ig nehéz lánc génátrendeződés
DH1-27 JH 1-9 Cm VH 1-65 Erről az átrendeződött DNS szakaszról jön csak létre mRNS

23 kombinációk száma 65 + 27 + 9 = 101 65 X 27 x 9 = 15795 helyett
Immunglobulin H kombinációk száma = 101 65 V D J helyett 27 65 X x 9 = 15795 9 ..és ez csak a nehéz lánc.. a H és L láncok függetlenül rendeződnek át .

24 1011 1016 1018 Immunglobulin T C R H k l a b g d V D J
H k l a b g d V D J + további faktorok teljes repertoire

25 1013 1018 Hogy lesz legalább 10 millió féle antitest és TCR
Immunglobulin T C R a b g d Hogy lesz legalább 10 millió féle antitest és TCR génből???

26 antigénfelismerő receptorok:
míg az… MHC: sokféleség a populáció szintjén addig az… antigénfelismerő receptorok: sokféleség az egyén szintjén

27 átrendeződött-nehéz lánc--DNS
nem átrendeződött (germ-line) DNS V D J C 1 2 3... 1 2 3... 1 2 3... átrendeződött-nehéz lánc--DNS nehéz lánc- mRNS nehéz lánc fehérje

28 primer immunszervekben
Watson-Crick „dogma”: 3 nukleotid = egy aminosav DE…. egy gén – egy fehérje V+D+J+C gének – 1 nehézlánc Génátrendeződés primer immunszervekben pl. csontvelő a sejtek DNS szinten egyformák

29 Szomatikus génátrendeződés Susumi Tonegawa, Nobel Prize 1987

30 k =45 l =34 H =101 Össz 9 Kombinációk 40 X 5 30 X 4 65 X 27 X 9 V(D)J: 120 15,795 320 X 15,795 = 5,054,400 H/L:

31

32

33 Human Ig locus Germline

34 Human TCR locus germline

35 + csontvelőben lebomlik RAG enzimek RAG enzimek (D, J) J D 12 bp H H
4 3 7 9 9 7 lebomlik D H J 3 H 4 + 9 7 7 9 (D, J)

36 lebomlik J J H H J H J H D J D J H H H H 9-7-7-9 kivágás nonamer RAG
1 H 1 J H J 2 H 2 D J D J H H H 4 3 H 4 3 kivágás C G lebomlik C G A T A T A C nonamer RAG C T A T C G A T G C 12 bp 23 bp T A G C D-J kapcsolódás A T heptamer C G A T C G D D D J J J H1 H2 H3 H4 H5 H6 D D D J J J H1 H2 H H4 H5 H6

37

38 Antigén receptorok diverzitásának kialakulási mechanizmusai
1) Csíravonal diverzitás 2) Kombinatorikus diverzitás (V x [D] x J) (H x L) 3) Junkcionális diverzitás V(D)J rekombináció 4) Receptor szerkesztés (editing) 5) Receptor újraépítés (revision) 6) Szomatikus hipermutáció és génkonverzió Post-V(D)J rekombináció

39

40 IMMUNOLÓGIAI SZINAPSZIS
antigénreceptor, az egyén szintjén a sokféleség MHC a populáció varianciája az antigén, a külvilág egy része IMMUNOLÓGIAI SZINAPSZIS

41