A genom variabilitás orvosi jelentősége Gabor T. Marth, D.Sc. Department of Biology, Boston College Orvosi Genomika kurzus – Debrecen, Hungary, May 2006

Az előadás áttekintése 1.Ismert genetikai variánsok és a fenotípusra gyakorolt hatásuk 2. Betegségeket okozó genetikai variánsok megtalálása genetikai térképezéssel -linkage analízis és asszociációs vizsgálatok 3. Genomszintű asszociációs térképezési források–HapMap 4. Strukturális és epigenetikus variációk betegségekben

1. Ismert genetikai variánsok fenotípusra gyakorolt hatása

Számos SNP-nek van hatása a fenotípusra Badano and Katsanis, NRG 2002 Néhány jelentősebb genetikai betegség: cisztikus fibrózis sarlósejtes anémia

Genetikai variánsok a Farmakogenetikában Evans and Rellig, Science 1999

Genetikai variánsok a Farmakogenetikában Evans and Rellig, Science 1999

Genotípus információk felhasználása a gyógyszerfejlesztés folyamatában Roses. NRG 2004

Vajon az összes genetikai variánsnak van funkciója? ~ 10 millió ismert SNP A SNP-ek, genomi szinten, a szekvencia variánsok „neutrális teóriájával” jellemezhetők, viszont a többségüknek valószínűleg nincs gyakorlati jelentősége Hogyan találhatunk néhány gyakorlati szempontból jelentős variánst a funkciónélküli SNP-ek milliói között?

2. Betegségeket okozó genetikai variánsok megtalálása genetikai térképezéssel -linkage analízis és asszociációs vizsgálatok

Genetikai térképezés

Allél asszociáció (linkage) az allél asszociáció egy non- random csoportosulás allélok között pl. ismert, hogy egy adott allél helyzete meghatározza egy másik allélét marker site functional site a marker és a funkcionális hely közötti szignifikáns allél asszociáció lehetővé teszi a térképezést az allél asszociáció és a genetikai markerek alkalmazása az alapja a funkcionális allélok térképezésének

Mendeli betegségek egyszerű öröklődésmenettel jellemezhetők Genotípus öröklődése genotípus + fenotípus öröklődése

A linkage analízis összehasonlítja a családok marker genotípus és a fenotípus öröklődését

Komplex betegség – komplex öröklődés Badano and Katsanis, NRG 2002

Allél gyakoriság és relatív rizikó Brinkman et al. Nature Reviews Genetics advance online publication; published online 14 March 2006 | doi: /nrg1828

Asszociációs vizsgálati stratégiák vizsgált régió(k): egyetlen gén, kandidátus gének listája (“candidate gene study”), vagy teljes genom (“genome scan”) direkt vagy indirekt: causative variant marker that is co-inherited with causative variant single-SNP marker vagy multi-SNP haplotípus marker single-stage vagy multi-stage

Asszociációs vizsgálati stratégiák 2. LD-által vezérelt – elsődlegesen a redundancia csökkentésén alapul, melyet a SNP-ek közötti linkage disequilibrium (LD) fejez ki; körök egyéb SNP-ket jelölnek, melyek kapcsolatban vannak 1. Hipotézis által vezérelt (pl. gén funkcióján/működésén alapulva) causative variant A gazdaság számára, nem lehet genotipizálni minden SNP-t a klinikai minták ezreiben: a marker szelekció az a folyamat, ahol az összes elérhető SNP subset-je ki van választva

Eset-kontroll asszociációs tesztelés a „szignifikáns” allélgyakoriság különbséggel bíró markerek keresése az esetek és kontrollok között; ezek a markerek jelölik a lehetséges causative allélok régióit AF(cases) AF(controls) klinikai esetek klinikai kontroll különböző polimorfizmusokra genotipizálni eseteket és kontrollokat

A genom LD-n alapuló marker szelekció Daly et al. NG 2001

3. Genomszintű asszociációs térképezési források–HapMap

A HapMap cél: feltérképezni a humán allél és asszociációs struktúrát kilobázis szinten eredmény: fizikai és információs összetevők halmaza

LD struktúra négy humán populációban International HapMap Consortium, Nature 2005

Genomszintű szűrés humán betegségek esetén Klein et al, Science 2005 a Komplement Faktor H (CFH) génben levő SNP-ek összefüggésben vannak a Kor-függő Makuláris Degenerációval (AMD)

4. Struktúrális és epigenetikus variánsok betegségekben

Struktúrális variánsok betegségekben Feuk et al. Nature Reviews Genetics 7, 85–97 (February 2006) | doi: /nrg1767

Struktúrális variánsok és fenotípus Feuk et al. Nature Reviews Genetics 7, 85–97 (February 2006) | doi: /nrg1767

Epigenetika és a rák Baylin at al. NRC 2006.