Nyelőcsődaganatok komplex onkológiai kezelése Dr. Csenki Melinda SZTE Onkoterápiás Klinika Balatonalmádi 2014.április 4-6. FISESZ II. KONGRESSZUSA

Prognózis: kedvezőtlen, reszekció után 1 éves túlélés, 2 éves túlélés 25-30%, 5 éves túlélés 15-18% korai stádiumban elvégzett reszekció után gyakorisága emelkedik, Mo-n évente 250-300 új daganat Férfi:nő = 10:1 Etiológia: alkohol, dohányzás, Barreth oesophagus (adenocc), táplálkozási szokások, GERD Szövettan: többnyire laphám- és adenocc. előrehaladott (inoperábilis) T3-T4 stádiumban kerül felfedezésre

Terjedés Lumen felé, extraluminarisan vagy intramuralisan kúszva terjednek. Gyakran infiltrálják a környező szöveteket: pl. nyelőcsövet, aortát Nyirokcsomó áttétet regionálisan adnak, supraclaviculáris, mediastinális és truncus coeliakus menti nycs. met. sem ritka GEJ tumorai külön entitás (gyomor tumorként kezelendő)

Diagnózis Anamnézis: nyelészavar, fogyás Endoscopia: oesophagoscopia, bronchos-copia Endosonographia (kuratív th.) Képalkotók: nyelés rtg?, mellkas rtg, mellkas CT, hasi UH/CT, PET-CT Biopszia, szövettan Laboratóriumi vizsgálatok

Komplex onkológiai betegellátás TWIST= time without symptoms Korai felismerés rehabilitáció Műtét Sugárterápia követés, gondozás Korszerű kivizsgálás Kemoterápia Specifikus terápia Molekuláris célzott kezelés Állapot felmérés palliatív ellátás ONKO-TEAM !!!

Mit vár az onkológus az EUH-tól nyelőcső tumor esetén? A preoperatív stádium pontosítását - T – tumor kiterjedését - N – regionális nyirokcsomó érintettség meghatározását - Környező szervekre terjedés megítélését Korai (T1-T2) és lokálisan előrehaladott (T3-T4, N1) tumor stádium elkülönítését T1: Tumor infiltrálja a lamina propriát, submucosát T2: Tumor infiltrálja a muscularis propriaet T3: Tumor infiltrálja az adventitiát T4: Tumor infiltrálja a környező struktúrákat N1: Regionális áttét M1: Távoli áttét, beleértve a coeliakalis nycs-kat

Nyelőcső tumor dg. és th. algoritmusa Endoszkópia/biopszia (nyelés rtg.) Mellkasi, hasi CT M1 Palliatív ellátás EUH PET-CT cT1-T2 cT3-T4, N+ (PET-CT) M1 Palliatív ellátás Műtét preoperatív / definitív kemo-radioterápia, kemoterápia kivéve nyaki szakasz +/-onkológiai kezelés +/-Műtét

9 neoadjuváns kemoterápia versus egyedüli műtét (n=1981) Sjoquist KM, Burmeister BH, Smithers BM et al. Survival after neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for resectable oesophageal carcinoma: an updated meta-analysis.Lancet Oncol. 2011 Jul;12(7):681-92.Austalian A korábbi meta-analysisben szereplő 17 tanulmányt 7 további klinikai vizsgálat eredményével egészítették ki. N= 4188 (korábbi 2933) reszekábilis nyelőcső carcinomában szenvedő beteg 12 randomizált study: neoadjuváns kemoradioterápia versus egyedüli műtét (n=1854) 9 neoadjuváns kemoterápia versus egyedüli műtét (n=1981) 2 neoadjuváns kemoradioterápia versus neoadjuváns kemoterápia (n=194)

A kockázati arány (HR) a teljes mortalitásra neoadj. KRT esetén 0 A kockázati arány (HR) a teljes mortalitásra neoadj. KRT esetén 0.78 (p<0.0001); laphámcc. 0.80 (0.68-0.93; p=0.004) adenocc. 0.75 (0.59-0.95; p=0.02)

Sjoquist KM, Burmeister BH, Smithers BM et al Sjoquist KM, Burmeister BH, Smithers BM et al. Survival after neoadjuváns chemotherapy or chemoradiotherapy for resectable oesophageal carcinoma: an updated meta-analysis.Lancet Oncol. 2011 Jul;12(7):681-92. A meta-analízis egyértelműen megerősítette a neoadjuváns kemoradioterápia vagy kemoterápia előnyét az egyedüli műtéttel szemben reszekábilis nyelőcső carcinoma esetén.

Neoadjuváns (praeoperatív) terápia T2-magas kockázat, T3, T4a, N1 (Indukciós KT -5FU-Cisplatin) PET-CT alapú besugárzás tervezés RT+/- KT (platina): 45-50,4Gy, 1,8Gy/frakció+/- 30mg/m2 Cisplatin Előkészítés az onkológiai kezelésre! Stent behelyezés, gastrostoma NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology

Adjuváns (posztoperatív) terápia pT3(adeno), pN1(adeno), R1,R2 KemoRadioterápia: PET-CT alapú besugárzás tervezés 50,4 Gy- 1,8 Gy/frakció +/- konkomittáns kemoterápia + rezekciós szél esetén 60 Gy összdózisig NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology

Palliatív terápia inoperábilis, recidíváló,metasztatikus Radioterápia +/- KT (teleterápia 30-40 Gy) Brachyterápia (vérzéscsillapítás, fájdalomcsillapítás, nyelési képtelenség javítása Kemoterápia (csak megfelelő Performance Statusz esetén!) Szupportáció ( PEG, táplálásterápia, fájdalomcsillapítás)

BETEGELHELYEZÉSRÖGZÍTÉS Sugárterápia folyamatai Szimulátor CT topo-CT PET-CT 3D TERVEZÉS Számítógépes tervező rendszer Lineáris gyorsító BETEGELHELYEZÉSRÖGZÍTÉS Sugár-nyalábok és a beteg viszonyának ellenőrzése Képfúzió /PET-CT, MRI/ Dinamikus PTV csökkentés

18FDG PET-CT Diagnosztika, staging Besugárzás-tervezés Tumor-válasz megítélés Prognosztikus, prediktív érték PET-CT guided kezelés Sharma NK, Silverman JS, Li T. et al Detroit,Decreased posttreatment SUV on PET Scan is AssociatedWith  Improved LocalControl in Medically Inoperable Esophageal Cancer.Gastrointest Cancer Res.2011 May;4(3):84-9. Ma JB, Song YP, Yu JM et al. Linear Correlation Between Patient Survival and Decreased Percentage of Tumor [(18)F]Fluorodeoxyglucose Uptake for Late-course Accelerated Hyperfractionated Radiotherapy for Esophageal Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Jun

Vivekanandan N, Sriram P, Kumar SA, et al Vivekanandan N, Sriram P, Kumar SA, et al.Volumetric modulated arc radiotherapy  for  esophageal cancer. Med Dosim. 2011 Sep 20. N=10  3D-CRT, 4-mezős IMRT, és egy- íves és a dupla íves RA technikák összehasonlítása - dóziselőírás  54 Gy/ 30 fr   Az IMRT a céltérfogat konformitását a 3D-CRT képest. A céltérfogat konformális dózisellátása tovább javult RA tervekkel az IMRT-vel szemben.  RA tervek a tüdő besugárzott V (20Gy) és V (30Gy) dózis szintjének csökkentését eredményezték az IMRT tervekkel szemben.  A szív átlagdózisa adag D (35%), a RA tervek szerint jobb, mint IMRT-vel 0,5-5,8%.  Átlag V (10Gy) és az egészséges szövetek integrál dózisa is közel azonos az összes technikát tekintve. RA tervek eredményeként csökkent az alacsony dózis-fürdő (15-20 Gy) 14-16%-os tartományban a IMRT-hez képest . Az előírt dózis megvalósításához szükséges átlagos MU RA technikával 20-25%-kal csökkent szemben az IMRT technikával.  IMRT és 3D-CRT-hez képest a RA technika javulást jelent mind a dózis homogenitás, mind az ép szövetek védelme szempontjából

Dose distributions from IMRT&Arc (first left panels), HT (second left panels), and RA1, RA2 (right panels) plans shown below in the transverse plane for patient 4 (a)

Közelterápia Belső besugárzás (brachyterápia) Gammamed 12i HDR afterloading brachyterápiás rendszer

-Ilson DH, Minsky BD, Ku GY, et al -Ilson DH, Minsky BD, Ku GY, et al. Phase 2 trial of induction and concurrent chemoradiotherapy with weekly irinotecan and cisplatin followed by surgery for esophageal cancer. Cancer.2011Oct 11 -Koo DH, Park SI, Kim YH, et al. Phase II study of use of a single cycle of induction kemoterápia and concurrent chemoradiotherapy containing capecitabine/cisplatin followed by surgery for patients with resectable esophageal squamous cell carcinoma: long-term follow-up data. Cancer Chemother Pharmacol. 2011 Oct 4. -Courrech Staal EF, Aleman BM, van Velthuysen ML, et al. Chemoradiation for esophageal cancer: institutional experience with three different regimens. Am J Clin Oncol. 2011 Aug;34(4):343-9. NO EVIDENCE -Ilson DH, Minsky BD, Ku GY, et al. Phase 2 trial of induction and concurrent chemoradiotherapy with weekly irinotecan and cisplatin followed by surgery for esophageal cancer. Cancer.2011Oct 11 -Ruhstaller T, Pless M, Dietrich D, et al. Cetuximab in combination with chemoradiotherapy before surgery in patients with resectable, locally advanced esophageal carcinoma: a prospective, multicenter phase IB/II Trial (SAKK 75/06). J Clin Oncol. 2011 Feb 20;29(6):626-31. Hurt CN, Nixon LS, Griffiths GO, et al. SCOPE1: a randomised phase II/III multicentre clinical trial of definitive chemoradiation, with or without cetuximab, in carcinoma of the oesophagus. BMC Cancer. 2011 Oct 28;11:466.

Shridhar R, Imani-Shikhabadi R, Davis B, Streeter OA, Thomas CR Jr Shridhar R, Imani-Shikhabadi R, Davis B, Streeter OA, Thomas CR Jr. J Gastrointest. Cancer. 2013 Jul 4. Curative Treatment of Esophageal Cancer; An Evidenced Based Review. Preoperatív vs. definitív konkurrens chemoradiotherápia a lokálisan előrehaladott nyelőcső daganat evidencia alapú, standard kezelése Bár a preoperatív chemotherápia alkalmazása 1 evidencia szint, a chemoradiotherápia előtti indukciós chemotherápia  adásának valódi haszna prospektív randomizált vizsgálattal nem lett alátámasztva Preoperatív chemoradiotherápiát követően adjuváns chemotherápia ajánlására nincs adat Az irradiáció KT nélkül kuratív nem lehet, csak palliatív PET –CT integrálódhat a terápiás döntéshozatalba, és megjósolhatja a terápiás választ, valamint a kezelést követő túlélést TAKE HOME MESSAGE

Gyomor daganatok lokális ellátása

a KURATÍV kezelés alapja a radikális műtét! Célzott specifikus terápia KOMPLEX TUMORKEZELÉS Diagnosztika Hisztológia a KURATÍV kezelés alapja a radikális műtét! TEAM Sebészet Sugárterápia Kemoterápia Szupportáció Gondozás Célzott specifikus terápia

Stádium megoszlás és túlélés 1 éves 2 éves 5 éves IA 9 78 74 71 IB 10 81 72 56 II 14 55 37 IIIA 16 54 33 18 IIIB 49 28 11 IV 39 23 5 Prognosztikus faktorok Multivariáns analízis alapján: -UICC stádium (I-IV) -nyirokcsomó metasztázis -távoli áttétek jelenléte -műtéti radikalitás (R 0/1/2) -kemoterápiára adott válasz mértéke 65% Hazánkban - mint ahogy a világ sok más országában is - a gyomorrák incidenciája és mortalitása nem mutat jelentős eltérést. Ennek okai - mivel előrehaladott esetekben eredményes kezelésre nincs módunk - elsősorban a hatékony szűrés hiányában, a késői diagnózisban keresendők. Felismeréskor a daganatok mintegy 2/3-a előrehaladott (III, IV) stádiumban van (Táblázat). Az 5 éves túlélés a fejlettebb nyugati államokban (és hazánkban is) 20% körül van. Japánban 1995 és 2000 között a gyomorrákok 53%-a korai stádiumban került felismerésre. A kimagaslóan jó japán túlélési eredmények (az 5 éves túlélés 40-60% között mozog) elsősorban az 1960-as években bevezetésre került szervezett fotofluorográfiás szűrésnek köszönhetők, melynek szenzitivitása 70-90%, specificitása 80-90%. Prognózis A gyomorrák prognózisa a daganat kiterjedésétől, agresszivitásától, bizonyos korlátok között a beteg általános állapotától valamint az alkalmazott kezelés radikalitásától függ. Multivariáns analízis egyértelmű prognosztikus faktorként igazolta a UICC stádiumot (I-IV), a nyirokcsomómetastasisok jelenlétét, a távoli áttétek jelenlétét és a műtéti radikalitást jelző R 0/1/2 reszekciót. Igazolták a vasculáris invazió, a nyirokérinvázió , a nyirokcsomóarány (pozitív/eltávolított nyirokcsomók aránya) valamint a peritonealis lavage citológiai pozitivitásának prognózist befolyásoló hatását, illetve, kemoterápia esetén az arra adott válasz mértékét igazolták a prognózis előjelzőjeként. Számos egyéb faktor prognózis befolyásoló hatását vizsgálták és igazolták, u.m. E-cadherin, p53, PCNA, c-erb-B2, Bcl-2, CEA ill. CA19-9, EGFR stb., ezek a kisebb beteganyagok azonban multivariáns analízisre nem voltak alkalmasak. 2/3 előrehaladott, III, IV stádiumban felismeréskor

Gyomor tumor dg. és th. algoritmusa Endoszkópia/biopszia (gyomor rtg.) Palliatív ellátás Hasi CT, mellkas CT/rtg M1 Laparosc.UH? Staging laparoscopia? EUH Potenciális irrezekabilitás KT, def./pall.KRT Potenciális rezekabilitás cT1,T2 N0 c(T2?) T3 (T4), N+ Pre/perioperatív KT (preop.KRT?) Műtét Cél az R0 rezekció! Műtét +/-posztoperatív / definitív KRT (R1,R2) +/-posztoperatív KRT(R1,R2) Posztoperatív KT

Adjuváns kemo-radioterápia 2 nagy randomizált klinikai vizsgálat INT-0116 / SWOG 9008 trial- 556 beteg kritika: a szuboptimális sebészi ellátás miatt Macdonald JS al., N Engl J Med 2001;345:725–30. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. OS: 36 hó vs. 27 hó CALGB 80101 - Cancer and Leukemia Group B 536 beteg randomizálása: MŰTÉT armA: KRT(45GY) előtte/utána 5-FU armB: KRT(45Gy) előtte/utána ECF Fuchs C et al., ASCO 2011 Annual Meeting Postoperative adjuvant chemoradiation for gastric or gastroesophageal adenocarcinoma using epirubicin, cisplatin, and infusional (CI) 5-FU (ECF) before and after CI 5-FU and radiotherapy (RT): Interim toxicity results from Intergroup trial CALGB 8010. 1 kisebb randomizált klinikai vizsgálat Baeza és mtsai. Baeza MR et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 Jul 1;50(3)645-50. Adjuvant radiochemotherapy in the treatment of completely resected, locally advanced gastric cancer. Recidíva 87%-ban lokálisan alakul ki Adjuváns kemoradiáció A gyomordaganatok sugárkezelésének indikációja jelentősen megváltozott az utóbbi években. Az INT-0116 vizsgálat (MacDonald protokol) szerint a sikeresen rezekált gyomor carcinomas beteg túlélését az adjuváns kemoradiáció szignifkánsan javítja. A vizsgálat eredménye alapján az adjuváns kemoradiáció az Egyesült Államokban standard kezeléssé vált, míg Európában, bár széles körben alkalmazzák, fenntartásokkal fogadják az INT-0116 eredményét, mert a randomizált betegek nagy része szuboptimális sebészi ellátásban részesült. A vita jelenlegi állása szerint D0-D1 komplett rezekció után (R0), T3-4 N0, illetve nyirokcsomó pozitív esetekben adjuváns kemoradiáció javasolt. A sugárkezelés céltérfogata a gyomor műtéti terület és az érintett nyirokcsomó régiók. Dózisa 45 Gy, napi 1,8 Gy frakciókkal, opponáló mezőkből, egyéni takarások kialakításával, nagyenergiájú fotonnal, lineáris gyorsítóval. Különösen ügyelni kell a vesék sugárterhelésére. A három-dimenziós konformális sugárkezelés csak gyomortumorok sugárkezelésében nagy gyakorlattal rendelkező centrumban javasolt. A beteg az 5FU-leukovorin kemoterápiás kezelést a sugárkezelést megelőzően 28 nappal kezdi, majd a sugárterápia első négy és utolsó három napján kapja. D2, R0 rezekció esetén az adjuváns kezelés egyénileg mérlegelendő. CALGB 80101 is designed to assess whether a postoperative chemoradiation regimen that replaces 5-FU/LV with a potentially more active systemic therapy (ECF) improves overall survival. After a curative resection of gastric o rgastroesophageal junction cancer, 536 patients will be randomized to 5-FU and leucovorin or to ECF(epirubicin, cisplatin, and infusional 5-FU) regimen before and after concurrent infusional 5-FU and radiation. Results: To date 180 pts have been enrolled. Toxicity data is available on the 113 pts. A postoperative regimen of ECF before and after 5-FU and concurrent RT appears to offer a comparable, or possibly a superior (Grade 4/5), toxicity profile to the chemoradiation regimen utilized in INT 0116. Accrual to this trial continues. Baeza. Between October 1990 and September 1997, 52 patients with completely resected gastric cancer, with lymph node and/or serosal involvement, were treated. Treatment was either total- or sub-total gastrectomy, followed by WAI, 2100 cGy/21 fractions plus a 2400 cGy/16 fractions boost to the tumor bed. Chemotherapy consisted of either 5-fluorouracil (5-FU) 450-500 mg/m(2) i.v. for 5 days first and 5th week or 200-300 mg/m(2) continuous infusion during irradiation. No further chemotherapy was given. With a minimum follow-up of 30 months and a median follow-up of 43.5 months, 25 of the 52 patients have died. Overall 5-year survival rate is 54%. For patients with involvement of the lymph nodes alone (n = 19) the 5-year survival was 69%, which was significantly better than the 36% 5-year survival observed for those patients with both serosal and lymph node involvement (n = 26, p = 0.004). Adjuvant radiochemotherapy is a feasible and a fairly well-tolerated treatment for patients with locally advanced gastric carcinoma who undergo complete resection.

INT-0116 / SWOG 9008 Fázis III vizsgálat (Macdonald és mtsai) a beteg túlélését szignifikánsan javítja – evidencia szintje II, erős evidencia % mOS 36 vs 27 hó DFS 30 vs 19 hó Adjuváns kemoradiáció A gyomordaganatok sugárkezelésének indikációja jelentősen megváltozott az utóbbi években. Az INT-0116 vizsgálat (MacDonald protokol) szerint a sikeresen rezekált gyomor carcinomas beteg túlélését az adjuváns kemoradiáció szignifkánsan javítja. A vizsgálat eredménye alapján az adjuváns kemoradiáció az Egyesült Államokban standard kezeléssé vált, míg Európában, bár széles körben alkalmazzák, fenntartásokkal fogadják az INT-0116 eredményét, mert a randomizált betegek nagy része szuboptimális sebészi ellátásban részesült. A vita jelenlegi állása szerint D0-D1 komplett rezekció után (R0), T3-4 N0, illetve nyirokcsomó pozitív esetekben adjuváns kemoradiáció javasolt. A sugárkezelés céltérfogata a gyomor műtéti terület és az érintett nyirokcsomó régiók. Dózisa 45 Gy, napi 1,8 Gy frakciókkal, opponáló mezőkből, egyéni takarások kialakításával, nagyenergiájú fotonnal, lineáris gyorsítóval. Különösen ügyelni kell a vesék sugárterhelésére. A három-dimenziós konformális sugárkezelés csak gyomortumorok sugárkezelésében nagy gyakorlattal rendelkező centrumban javasolt. A beteg az 5FU-leukovorin kemoterápiás kezelést a sugárkezelést megelőzően 28 nappal kezdi, majd a sugárterápia első négy és utolsó három napján kapja. D2, R0 rezekció esetén az adjuváns kezelés egyénileg mérlegelendő. hónap Teljes túlélés Betegségmentes túlélés Macdonald et al., NEJM, 2001; 345: 725-730

Rizikószervek sugárvédelme! Módszer – K-RT 5-FU 425 mg/m2 LV 20 mg/m2 1-5. nap Kemoterápia- 5 ciklus – 4 hetente 5-FU 400 mg/m2 LV 20 mg/m2 1-3. nap, 5. héten a RT alatt 5-FU 400 mg/m2 LV 20 mg/m2 1-4. nap, 1. héten a RT alatt Besugárzás 25x1,8 Gy 3D konformálisRT Rizikószervek sugárvédelme! 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 5-FU 425 mg/m2 LV 20 mg/m2 1-5. nap 5-FU 425 mg/m2 LV 20 mg/m2 1-5. nap

N:599 , ≥ T3 és/vagy N+, R0 reszekció után Updated Analysis of SWOG-Directed Intergroup Study 0116: A Phase III Trial of Adjuvant Radiochemotherapy Versus Observation After Curative Gastric Cancer Resection Stephen R. Smalley, Jacqueline K. Benedetti, Daniel G. Haller, Scott A. Hundahl, Norman C. Estes, Jaffer A. Ajani, Leonard L. Gunderson, Bryan Goldman, James A. Martenson, J. Milburn Jessup, Grant N. Stemmermann,† Charles D. Blanke, and John S. Macdonald, JCO.2012.42.4069 Arm A: obszerváció Arm B: kemoradioterápia 10 év medián follow up OS , RFS (p:0,0046, p:<0,001) a kemoradioterápia hasznára Másodlagos malignus betegség: Arm A: 21 beteg Arm B: 8 beteg N:599 , ≥ T3 és/vagy N+, R0 reszekció után

Palliatív irradiáció műtétet követő reziduális tumor tumorrecidíva irrezekábilis tumor Cél: lokális kontroll javítása, vérzéscsillapítás, fájdalomcsillapítás Technika: egyszerű mezőelrendezés, alacsonyabb összdózis Sugárreakciók: hányinger,hányás,gastritis,dyspepsia, ulcus, perforáció