Az AIDS modellezése Müller Viktor ELTE Növényrendszertani és Ökológiai Tanszék

A vizsgálódás szintjei szervezeten belüli folyamatok járvány evolúció

Bevezetés: kronológia 1981: az AIDS felismerése Acquired Immune Deficiency Syndrome 1983: a kórokozó izolálása Human Immunodeficiency Virus ~1930: a vírus eredete 1959: a legrégebbi izolátum ~1970: a járvány kezdete Afrikában

Bevezetés: a vírus

Bevezetés: a komplexitás cikkek (PubMed): – HIV: – AIDS: kérdések: – mi okozza a betegséget? – hol termelődik a vírus? –

Bevezetés: a betegség

Megfigyelés hatékony kezelés hatására exponenciálisan csökken a vírusszint az első hetekben gyors folyamatok dinamikus egyensúlya! mennyire gyors?

Alapmodell T I V T: célsejt I: fertőzött sejt V: vírus Lotka-Volterra, tömeghatás, stacionárius egyensúly sok-sok ismeretlen...

A kezelés hatása T I V T: célsejt I: fertőzött sejt V: vírus megoldható!

Paraméterbecslés görbeillesztés  = 0.5 per nap c = 3 per nap a vírustermelő sejtek átlagos élettartama két nap, a vírusrészecskéké 8 óra a „kvantitatív virológia” hajnala következtetés: a vérbeli vírus zömét egységes sejtállomány termeli – de továbbra sem tudjuk, mitől halnak meg a sejtek...

Továbbfejlesztés: kompartmentmodellek NYIROKRENDSZER VÉR T VPVP I T I VLVL V P : vírus a vérben V L : vírus a nyirokrendszerben i e

Bővített modell

Megfigyelés: plazmaaferézis c’ = c + e + ε ill. a teljes “clearance” a vérből, ill. a NYR-ből Becslés: per nap

A fertőző vírus szintje kezelés alatt A termelés gátolt: p = 0

A vírustermelés gátolt NYIROKRENDSZER VÉR T VPVP I T I VLVL V P : vírus a vérben V L : vírus a nyirokrendszerben i e

Bővített modell

A fertőző vírus szintje kezelés alatt A termelés gátolt: p = 0 két időskála: a lassabb a meghatározó: 3 per nap per nap Következtetés: per nap

A teljes vírusszint HAART alatt Az új fertőzések gátoltak:  = 0

Az új fertőzések gátoltak NYIROKRENDSZER VÉR T VPVP I T I VLVL V P : vírus a vérben V L : vírus a nyirokrendszerben i e

A teljes vírusszint kezelés alatt 3 időskála: a leglassabb a meghatározó: 0.5 per nap Következtetés:  = 0.5 per nap Az új fertőzések gátoltak:  = 0

Kompartment összefoglaló I. a vérben a vírusrészecskék átlagos élettartama 1 óra a nyirokrendszerben 8 óra a vírustermelő sejtek élettartama 2 nap folyomány: több vírus termelődik, mint gondoltuk

Kompartmentek II. sejttípusok szerint

A látensen fertőzött sejtek szerepe a HIV perzisztenciájában hosszú távú kezelés után idő hetek hónapok évek a kezelés kezdete logV a vírusszint süllyedése lassul a kezelés alatt

A vírustermelés forrása első szakasz: produktívan fertőzött T-sejtek második szakasz: perzisztensen fertőzött sejtek (?) harmadik szakasz: ??? L T V I T: célsejt L: látensen fertőzött sejt I: produktívan fertőzött sejt V: vírusrészecske

Látensen fertőzött sejtek fertőzött aktivált T-sejtekből memóriasejtek – hosszú élettartam – nyugvó állapot: nincs vírusreplikáció – újra aktiválhatók a kezelés előrehaladtával lassul az állomány zsugorodása

A modell feltevések : – a reaktivált látensen fertőzött sejtek produktívan fertőzött állapotba lépnek vissza – a reaktiváció rátája sejtenként eltéréseket mutathat – a kezelés megakadályozza újabb sejtek fertőzését L VI  LL  c p

Stacionárius állapot (kváziegyensúly) konstans aktivációs ráta esetén exponenciális fogyás az aktivációs ráta szerint

Eloszlást követő aktivációs ráta látensen fertőzött sejtek: vírusrészecskék : L 0 (  ) a látensen fertőzött sejtek kezdeti eloszlása az aktivációs ráta szerint

Eredmény lassuló fogyás a kezdeti eloszlástól függetlenül a könnyen aktiválható klónok kimerülése miatt az eloszlás a kisebb aktivációs ráták felé tolódik el

Eredmény az idő előrehaladtával a látensen fertőzött sejtek vírustermelése válik meghatározóvá a látensen fertőzött sejtek fogyása a természetes halálozási rátához tart a sejtenkénti vírustermelés rátája folyamatosan csökken

Utótörténet kísérleti megerősítés de mégsem a teljes igazság...

Mi szabja meg a vírusszintet? stacionárius állapot, (kvázi)egyensúly

V T Nyugvó sejtek   T  p c f  Abortív fertőzés I Bővített alapmodell: célsejt-limitált egyensúly

Bővített alapmodell: immunkontroll Haase tévedése

Célsejt-limitáció vagy immunkontroll? gyökeresen eltérő viselkedés nem tudunk egyértelműen különbséget tenni

Célsejt-limitáció vagy immunkontroll? gyökeresen eltérő viselkedés nem tudunk egyértelműen különbséget tenni esetleg két alternatív egyensúly?

Célsejt-limitáció vagy immunkontroll? gyökeresen eltérő viselkedés nem tudunk egyértelműen különbséget tenni esetleg két alternatív egyensúly? immunszupresszív kezelés – D’Ancona, Volterra és a cápák...

Vírusellenes kezelés hatása nem tudjuk megmagyarázni az alacsony egyensúlyi értéket a modellezés kudarca?

Kompartmentek III. vírus rezervoár? nem cáfolja a korábbiak érvényességét

Betegségprogresszió diverzitásküszöb-elmélet a paraméterek változása: – növekvő virulencia? – erősödő aktiváció?

Rezisztencia a változatok modellezése sztochasztikus vagy determinisztikus kezelési stratégiák – STI: structured therapy interruption fitneszbecslés

Fitneszbecslés: kompetíciós víruskísérletek

Emlékeztető: beépített feltevések jól keveredő rendszer óriási egyedszámok pillanatszerű folyamatok...

További területek járványtan – „kis világ” háló

00003-E-52 – December 2004 Global estimates for adults and children end 2004 l People living with HIV l New HIV infections in 2004 l Deaths due to AIDS in million [35.9 – 44.3 million] 4.9 million [4.3 – 6.4 million] 3.1 million [2.8 – 3.5 million]

00003-E-53 – December 2004 Adults and children estimated to be living with HIV as of end 2004 Total: 39.4 (35.9 – 44.3) million Western & Central Europe [ – ] North Africa & Middle East [ – 1.5 million] Sub-Saharan Africa 25.4 million [23.4 – 28.4 million] Eastern Europe & Central Asia 1.4 million [ – 2.1 million] South & South-East Asia 7.1 million [4.4 – 10.6 million] Oceania [ – ] North America 1.0 million [ – 1.6 million] Caribbean [ – ] Latin America 1.7 million [1.3 – 2.2 million] East Asia 1.1 million [ – 1.8 million]

További területek járványtan – „kis világ” háló evolúció – a virulencia evolúciója

a hordozók fertőzőképessége a fertőző időszak hossza * gyorsabb replikáció előnyhátrány A terjedés egyenlege a kimenetel a pontos „paraméterektől” függ

A területek összekapcsolása szervezeten belüli evolúció szintek közötti konfliktusok: szervezeten belüli kompetíció és transzmisszió

Adatelemzés modellező vs. statisztikus járványtani és evolúciós trendek genomelemzés

Tanulság a modellezés segíthet ott, ahol csődöt mond az intuíció megmutatja egy-egy elmélet lehetséges voltát, vagy éppen kizárja azt de: észben kell tartanunk a beépített feltevéseket általában egy-egy részprobléma modellezhető