Daganatellenes kezelés – kemoterápia Dr. Horváth Zsolt Országos Onkológiai Intézet Budapest

A malignitás fő jellemzői A növekedési szignáloktól való függetlenség A növekedést gátló jelzésekre való érzéketlenség Korlátlan szaporodás Tumorsejt Invázió és metasztázis Apoptosis csökkenése Az érképzés képességének kifejlődése Hanahan D, et al. Cell. 2000;100:57-70.

A tumor növekedése és kimutathatósága Goldie-Coldman hipotézis 1012 108-9 idő Diagnosztikus küszöb (0,2-0,5 cm) Nem kimutatható malignoma Kimutatható daganat Klinikai kimutathatóság határa Halál A tumorsejtek száma 11. Cancer Biology: Tumor Growth and Detection The growth of tumors follows a sigmoidal curve, from a single transformed cell through billions of cancerous cells. With current limitations of clinical detection, tumors may remain undetectable until they reach the diagnostic threshold of approximately 1 cm in diameter and contain 1 billion cells. If the steep rate of tumor growth continues, progression from detection of cancer to host death will occur within the period of time required for the tumor mass to reach 1012 cells.

A tumorok heterogenitása 2. Cancer Biology: Emergence of Tumor Cell Heterogeneity The heterogeneity of tumor-cell populations, including primary neoplasms and metastases, is well recognized. The development of biological diversity within a clonal population derived from a single transformed cell is a reflection of genetic and epigenetic instability in the cell line. Metastases from a primary neoplasm can further drive tumor evolution and progression so that most neoplastic diseases comprise multiple subpopulations of tumor cells by the time of diagnosis. Elsődleges daganat Metasztázis Transzformáció Tumor „evolúció” Metasztázis Tumor „evolúció” és progresszió és progresszió

Patogenezis 7. Cancer Biology: Pathogenesis MOTILITÁS ÉS INVÁZIÓ TRANSZFORMÁCIÓ ANGIOGENEZIS Kapillárisok, venulák,, nyirokerek MEGREKEDÉS A KAPILLÁRISOKBAN TUMOREMBOLUSOK A KERINGÉSBEN KITAPADÁS TRANSZPORT 7. Cancer Biology: Pathogenesis A series of complex, interdependent, and interactive steps must take place before a single tumor cell evolves into cancer metastasis. Following neoplastic transformation, the proliferation of cancer cells must first be supported by the host organ. In order for the tumor mass to exceed 1 to 2 mm in diameter, angiogenesis must take place. Some tumor cells develop motility and are then able to invade the host stroma, typically gaining entry to the circulation system through capillaries and thin-walled venules (eg, lymphatic channels). While the vast majority of circulating cells die, the detachment and embolization of single tumor cells or multicell aggregates occurs, and the surviving cells arrest in the capillary cells of distant organs, where they adhere to either capillary endothelial cells or to exposed endothelial membranes. This is followed by the extravasation of tumor cells into organ parenchyma, where tumor cell receptors respond to paracine growth factors and proliferate. For metastases to progress, the tumor cells must continue to evade host defenses and angiogenesis must again take place. TÖBB FÉLE JETBŐL ÁLLÓ AGGREGÁTUMOK (LIMFOCITA, THROMBOC) KILÉPÉS AZ ADOTT SZERV STROMÁJÁBA METASZTÁZIS REAKCIÓ A MIKRO- KÖRNYEZETRE A METASZTÁZIS METASZTÁZISA TUMORSEJT PROLIFERÁCIÓ ÉS ANGIOGENEZIS

A citotoxikus szerek osztályozása Nukleotid bioszintézis gátlók – antimetabolitok Folátantagonisák: methotrexat, raltitrexed, pemetrexed, trimetrexat, Pirimidin-antimetabolitok: 5-fluorouracil, capecitabin, floxuridin, UFT, S1 DPD-gátló vegyületek: 5-etiniluracil, 5-etil-’2-dezoxiuridin Dezoxictidin-analógok: citozin-arabinozid, azacitidin, gemcitabin Purin-analógok: 6-mercaptopurin, 6-tioguanin Egyéb purin analógok: fludarabin-P, cladribin (2-dezoxiadenozin), pentostatin (2’-dezoxicoformycin) DNS támadási pontú hatóanyagok Alkilezőszerek - Nitrozoureák: (egyedi lánctörések, keresztkötések) carmustin, melphalan, busulfan, chlorambucil, cyclofosfamid, ifosfamid, procarbazin, dacarbazin, estramustin Platinavegyületek: cisplatin, carboplatin, oxaliplatin Tumorantibiotikumok: (lánctörés) actinomycin D, bleomycin, mitomycin C Alkilezés: egy vegyület alkilcsoportja kicserélődik egy másik vegyület hidrogén atomjával. Bioszintézis g – folátantagonisták (MTX) – DHFR-g  timidilát (de novo purin) bioszintézis csökken Pirimidin-antagonisták: a tumorsejtek az uracilt fokozott mértékben használják fel; az ’5F gátolja az uracil nukleotidok timin nukleotidokká való átalakulását; a nagy egyéni variabilitású DPD az 5FU lebontásáért felelős enzim Dezoxicitidin antagonisták: az ara-C  ara-CPT átalakulás révén az utóbbi a DNS-poimeráz alfa kompetitiv gátlója + beépül a DNS-be (mitokondriális is) is Purin analógok: száltöréseket okoznak a - NU – a DNS dupa hélix két polinukleotidje között képez keresztkötéseket két funkcionális csoportja révén; A mustárnitrogének egészséges és tumorsejtekben való eltérő metabolikus átalakulása magyarázza a citotoxikus hatás szelektivitását Platinák: DNS guaninbázisaihoz kötődnek és keresztkötéseket alakítanak ki Tumorantibiotikumok – DNS-sel komplexet képez, ezzel gátolva a transzkripciót és a replikációt

A citotoxikus szerek hatáshelyei PURINE SYNTHESIS PYRIMIDINE SYNTHESIS 6-MERCAPTOPURINE 6-THIOGUANINE METHOTREXATE 5-FLUOROURACIL HYDROXYUREA CYTARABINE RIBONUCLEOTIDES DEOXYRIBONUCLEOTIDES ALKYLATING AGENTS ANTIBIOTICS DNA 6. Principles of Chemotherapy: Action Sites of Cytotoxic Agents Knowledge of the different sites of action for cytotoxic agents permits, for example, the better understanding of how drugs act in combination. ETOPOSIDE RNA L-ASPARAGINASE VINCA ALKALOIDS TAXOIDS PROTEINS ENZYMES MICROTUBULES

A citotoxikus szerek osztályozása Topoizomeráz gátlók - Topothecan, irinothecan – TOPO-I-g - Antraciklinek: doxorubicin, epi-doxorubicin, mitoxantron, daunorubicin, idarubicin (– DNS interkaláció is!) -TOPO-II-g - Etoposid, teniposid -TOPO-II-g Mitotikus orsóra ható szerek - Vinca alkaloidok: vincristin, vinblastin, vinorelbin - Taxánok: paclitaxel, docetaxel

A Topoizomeráz-I gátlása DNS töréseket és sejthalált vált ki Topoisomerase I Inhibitor DNA Polymerase Topoisomerase I 5' 5' 5' 3' 5' 3' Replication Fork Replication Fork TOPO I TOPO I Replication Replication DNA Ligase 3' 3' 5' 5' 3' 5' 5' 3' The enzyme topoisomerase I mediates coiling and uncoiling of DNA during DNA replication Transient breaks are introduced into 1 DNA strand; topoisomerase I forms a short-lived complex with the broken DNA strand After DNA replication, the broken strand religates and topoisomerase I dissociates Camptothecins stabilize the topoisomerase I-DNA complex, inhibiting DNA religation, introducing single-strand breaks in DNA, and causing cell death Several camptothecins are currently approved in various cancer indications Novartis Oncology is investigating a next-generation, orally administered topoisomerase I inhibitor in clinical trials Replication Fork TOPO I TOPO I Replication fork encounters stabilized Topo I DNA complex Replication stops DNA single-strand breaks Cell death 3' 3'

A mikrotubulusra ható szerek Microtubules Depolymerization G2 Microtubule Stabilizer Microtubule Dynamics S Mitosis Microtubules are polymers of tubulin that are integral components of the mitotic spindle; microtubule assembly (through polymerization) and disassembly (through depolymerization) are in dynamic equilibrium Approved microtubule-targeting agents, such as the taxanes, are anticancer agents that bind to and stabilize microtubules Taxanes lack activity in some cancers and are susceptible to resistance mediated by P-glycoprotein expression and by mutations in genes that encode tubulin Novartis Oncology is investigating a novel microtubule stabilizer as monotherapy and in combination with other chemotherapeutic agents in clinical trials in a variety of cancers Polymerization Cell Death G1

A citosztatikus szerek csoportosítása A jelátviteli mechanizmust módosító szerek Sejtfelszini receptorok gátlása (EGFR-gátlók) Intracelluláris tirozin-kináz gátlók proteoszóma és HSP-gátlók Bortezomib, geldanamycin A kromatin működését módosító szerek isotreonin Fehérjeszintézis szabályozást gátló szerek Asparaginase, rapamycin Egyéb mechanizmuson keresztül ható szerek Celecoxib, thalidomid Neovascularizációt gátló anyagok Bevacizumab Antihormon hatású szerek

A daganatellenes terápiák célpontjai 1 P 2 5 4 Plasma Membrane 3 6 7 Microtubule Dynamics 1. Growth factors 2. Growth factor receptors 3. Adaptor proteins 4. Docking proteins/binding proteins 5. Guanine nucleotide exchange factors 6. Phosphatases and phospholipases 7. Signaling kinases 8. Ribosomes 9. Transcription factors 10. Histones 11. DNA 12. Microtubules PDK1,2 7 Growth Factor Signaling 12 RNA Translation 7 8 Nuclear Membrane The specific intracellular targets are the enzymatic activities that mediate the essential processes: Growth factor receptor activation and signaling 1. Growth factors 2. Growth factor receptors Signal transduction: kinase activation cascades 3. Adaptor proteins 4. Docking proteins/binding proteins 5. Guanine nucleotide exchange factors 6. Phosphatases and phospholipases 7. Signaling kinases Intracellular signaling response elements 8. Ribosomes (translation of mRNA into protein) 9. Transcription factors (TFs, transcription of genes for essential processes) 10. Histones (regulation of gene transcription) 11. DNA (replication and repair) 12. Microtubules (cell structure, cell division, and cell motility) 9 11 10 Gene Transcription DNA Replication and Repair Cell Growth Motility Survival Proliferation Angiogenesis

Kinek, mit, hogyan? Kinek? Mit? Hogyan? Stádium szerint Megfelelő PS, comorboditások Kibírja a mellékhatásokat? Mit? Kezelési algoritmusok, vezérfonalak szerint Protokollok sorrendje, hierarchiája Hogyan? A beadás módja Megfelelő ütemezése

A citotoxikus,-sztatikus szerek okozta polineuropátia (CIPN) A károsodások leggyakrabban a hátsó gyökér ganglion szenzoros idegeinek sejttestjein (pl. cisplatin); és/vagy A perifériás idegek afferens/efferens axonjain (pl. taxánok, oxaliplatin) (A myelinizáltabb motoneuronok védettebbek?) Először a leghosszabb axonok károsodnak, majd az érzészavar „kesztyűujj”-szerűen terjed felfelé A károsodás polineuronális jellegű, gyakran bilaterális, szimmetrikus A tünetek progressziója a kemoterápia befejezését követően is progrediálhat („coasting”) – vinca-alkaloidok, taxánok, platinák Rizikófaktorok: dózis-intenzitás, dózis-frekvencia, kumulatív dózis, terápia tartama, egyéb neurotoxikus szerek alkalmazása, más, neuropátiát okozó betegségek (DM) Oxalisplatin: Glutation-S-transzferáz polimorfizmus (homozigótaság: CIPN 5×)

A tumorellenes gyógyszerek okozta neuropátia NP incidencia % NP jellege Kumulatív dózis (mg/m2 Reverz - irreverz megjegyzés Cisplatin 57-92 S  S-M, ?A 300 R: 66% Demyelinizáció, axonvesztés a hátsógyökér ggl-ban Carboplatin 13-42 S  S-M Oxaliplatin 82-92 (GrIII:7-19) S (ac/chr) 750-800 R:74% ?”voltage gated channelopthy” – kalcium-kelátok tönkreteszik a Na-csatornákat- hyperexcitabilitás Paclitaxel 59-78 (Gr.III: 10-20) S-?M 1400 részleges R Hátsógyökér ggl; mikrotubulus-mediálta axonális transzport gátlás, Nab: 33%-kal kevesebb CINP Nab-paclitaxel 71 R 50% Docetaxel 20-60 (Gr.III: 5) Vincristin 57 S-M, A 6 mikrotubulus-mediálta axonális transzport gátlás Vinblastin <VCR Vinorelbin 7-31 Procarbazin 10-20 S Cytarabin ritka Főleg Fludarabinnal kombinálva Etoposid 1-2 Bortezomib (proteosoma inhibit) 35 S, ??M R:71% Demyelinizáció Thalidomid 25-81 (Gr.III: 7) 400

Köszönöm a figyelmet!