Anti TNF-α terápia indukálta lupus erythematosus Farkas Klaudia, Szepes Zoltán, Kovács László, Gyulai Rolland, Kunstár Éva, Wittmann Tibor, Molnár Tamás

Esetismertetés 1 27 éves nőbeteg 2007: Crohn betegség Kezdeti tünetek: apthosus stomatitis, láz, hasmenés, bal fültőben fájdalmas csomó – sebészi feltárás 2009: aktivitásfokozódás, perianalis abscessus miatt felvétel Ileocolonoscopia: ileocolon lokalizáció Tályogfeltárás Azatioprin indítás Remisszió

Esetismertetés 1 2010 január: fül előtt kis tályog és sipoly, perianalisan váladékozó sipoly – Seton behúzás 2010 április: infliximab terápia fül előtti sipoly begyógyult perianalis sipolyváladékozás megszűnt 2011 január: kifejezett izületi panaszok jelentkeztek

Esetismertetés 1 Farmakokinetika: Szérum infliximab szint: 2,75 ng/ml Infliximab elleni antitest: pozitív Autoimmun panel: ANA, SS-A, SS-B, dsDNS elleni antitest, ASCA, RF, anti histon pozitivitás Reumatológia: anti TNF-α indukálta lupus erythematosus Metilprednisolon mellett izületi panaszai regrediáltak

Az infliximab szérumszint meghatározás jelentősége 5 mg/kg dózis - 8 hetente Mérhető infliximab szint mellett a remisszió aránya szignifikánsan magasabb Az infliximab clearance (9,8 ml/h) az infliximab elleni antitestek jelenlétében megnő - hatásvesztés Alacsony infliximab szérumszint infliximab elleni antitest nélkül A kialakuló immunkomplexek hatására gyorsul a clearance Alacsony/nem mérhető infliximab szérumszint dóziseszkaláció – komplikációk? más biológiai szerre történő váltás kombinált immunmoduláns kezelés (infliximab immunogenitása csökken) Mi az optimális szérumszint? Mikor kell mérni? Minden infúzió előtt mérni, antitest esetén profilaxis+immunmoduláns th, alacsony szint esetén dóziseszkaláció.

Esetismertetés 2 26 éves nőbeteg 2010: vékonybél Crohn betegség Azatioprin mellett leukopenia, láz 2011 április: aktivitásfokozódás és izületi panaszok – emelt dózisú adalimumab terápia 2011 június: hatásvesztés miatt dózis eszkaláció – Crohn betegség tünetei javultak

Esetismertetés 2 2012 január: testszerte bőrtünetek erythemas udvarral övezett pustulák viszkető erythemás plakkok alopecia, pörkkel fedett erosiók Psoriasis pustulosa, metasztatikus Crohn betegség?

Esetismertetés 2 Farmakokinetika: Szérum adalimumab szint: 2,23 ng/ml Adalimumab elleni antitest: negatív Autoimmun panel: dsDNS elleni antitest pozitív Mycologia, bakteriológia: negatív Larvált sepsis: procalcitonin negatív Punch biopszia – immunhisztokémia: lupus erythematosus csoport AZ IgG-vel, IgM-mel, C3-al discontinualisan látott BM reakció lupus erythematosus csoportba tartozó betegségre utal. Váltás infliximabra: bélbetegség nyugalomban, bőrtünetek progressziója Vélemény: anti TNF-α indukálta lupus erythematosus Biológiai terápia felfüggesztése

Gyógyszer indukálta lupus erythematosus Ritka kórkép – TNF-α antagonista indukált lupus-szerű szindróma (TAILS): 0,5-1% Diagnosztikai kritériumok: ≥ 1 lupusra jellemző tünet folyamatos anti TNF-α kezelés anamnézisben lupus nem szerepel a panaszok javulása a gyógyszer leállítása után TAILS: etanercept, infliximab Dominálóan bőrtünetek

TNF vs. nem TNF indukálta lupus Láz 40 50 Bőrtünetek 9-27 72 Myalgia 44-57 29 Arthritis 18-63 51 Nephritis 1-13 9 ANA 99 100 dsDNS 1 90 Histon Ab 95 57 Leukopenia 16-26 Thrombopenia 5-10 27 Melyik tünetek a legjellemzőbbek a TNF indukálta lupusra? Arthritis Láz Bőrtünetek Bőrtünetek és dsDNS pozitivitás Costa MF és mtsai. Semin Arthritis Rheum, 2008; 37: 381-387

TAILS: pathogenesis Hypothesisek: Anti TNF-α apoptotikus hatása Anti TNF-α immunszuppresszív hatása Humoralis immunitás aktiválás Konkomittáló immunszuppresszív kezelés csökkenti az autoantitest termelődést Biológiai terápia során ANA, anti-dsDNS, anti-ssDNS pozitivitás prediszponáló tényező 1. Gyulladásos sejtek apoptosisa: antigén tulajdonságú részek autoantitestek kialakulásához vezetnek. 2. Immunszuppresszív hatás: infekciók: polyclonalis B lymphocyta aktiváció. Az aktivált B lymphocyták autoantitestek kialakulásához vezethetnek. 3. Anti TNF alpha gátolja a T helper 1 immunválaszt, ezáltal a cytotoxikus T lymphocyták száma is csökken, ami kellene hogy az autoreaktív B lymphocytákat elpusztítsa. Anti TNF-α antitestek szerepe? Williams VL. Int. Journal Derm, 2011; 50: 619-625

Az anti TNF-α kezelés terápiás javallatai Crohn betegség (felnőtt, gyermek) Colitis ulcerosa Rheumatoid arthritis Spondylitis ankylopoetika Arthritis psoriatica Psoriasis

Az anti TNF-α kezelés indukálta paradox gyulladásos reakciók Megegyeznek a terápiás javaslatokkal Lupus erythematosus Atípusos bőrtünetek Szürke egérláz Crohn betegség (felnőtt, gyermek) Colitis ulcerosa Rheumatoid arthritis Spondylitis ankylopoetika Arthritis psoriatica Psoriasis

Az anti TNF-α kezelés paradox gyulladásos reakcióinak lehetséges okai A TNF-α gátlás INF-α túlprodukciójához vezet – INF-α fokozott expressziója anti TNF-α indukálta psoriatikus léziókban A rheumatoid arthritis modelljében az anti TNF-α kezelés csökkentette az izületi gyulladás mértékét, azonban a Th1 és Th17 lypmhocyták száma nőtt A TNF-α gátlás növelte a Th1 és Th17 lypmhocyták számát a nyirokcsomókban, de csökkentette az izületben – arthritis javul, de a pathogenikus T sejtek száma nő Valamilyen gyulladásos útvonal aktiválódik a TNF alfa gátlás hatására. Notley CA. JEM, 2008

Bonus kérdés: Miért nem nyerek ezúttal sem? Farkas nem nyerhet lupusos esettel Szeged még mindig túl messze van… Nehogy már rögtön a hatodik próbálkozással nyerjek Ugyan már, ilyen hétköznapi esetekkel…