4. A gyógyszerértékelés nemzetközi jellege Magyar (OGYI) együttműködések: WHO Eur. Pharm. PIC és PIC-S (GMP, már volt róla szó) OECD GLP (n)CADREAC PERF EU

A gyógyszerértékelés és –engedélyezés során mindig erős volt a nemzetközi együttműködés! Ugyanis Ugyanazok a gyógyszerek Nagyon hasonló problémák, sőt: krízishelyzetek pl. nem várt mellékhatások esetén gyorsan kell közbelépni

Egészségügyi Világszervezet

WHO régiók Regional Offices AFRO AMRO EMRO EURO SEARO WPRO

WHO központ, Genf gyógyszerügyi programok Pharmacopoeia Internationalis – modell a nemzeti gyógyszerkönyvekhez és más minőségügyi együttműködések, különböző útmutatók készítése (generikus értékelés, GMP, növényi szerek – lásd később) Basic Tests hasonlít a Ph. Hg. VIII. Tájékoztató vizsgálatok típushoz Az egész világra kiterjedő mellékhatás-figyelés (Uppsala, WHO-együttműködő központ) WHO International Regulatory Collaboration for Herbal Medicines IRCH A gyógyszerengedélyező hatóságok nemzetközi konferenciája International Conference of Drug Regulatory Authorities, ICDRA, 2 évenként Regionális konferenciák és együttműködések Tanácsadás és értékelés fejlődő országok gyógy-szerértékelő és –engedélyező hatóságai részére     

WHO (Az együttműködések egy részét: lásd később) Az OGYI: a WHO Gyógyszerinformációs és Minőségellenőrzési Együttműködő Központja minőségi/minőségbiztosítási útmutatók kidolgozása, Basic Tests a Ph. Int. szerkesztése IRCH magyar központ mellékhatás-jelentések küldése, stb.

Európai Gyógyszerkönyv

Európai Gyógyszerkönyv Nem (!) az EU/EGT, hanem az Európa Tanács égisze alatt EDQM European Department for the Quality of Medicines Strasbourg Az EU-ban kötelező Nemzeti Gyógyszerkönyvi Bizottságok és küldöttek az Eur. Ph. Bizottságba Ugyanott OMCL Official Medicinal Control Laboratories – kölcsönös auditálás (ellenőrzés) Az OGYI a magyar kémiai/fizikai-kémiai/gyógyszer-forma-vizsgáló OMCL, az OEK a vakcina-ellenőrző OMCL

Gazdasági Fejlesztési és Együttműködése Szervezet Organisation of Economic Cooperation and Development OECD

OECD GLP OECD székhelye: Párizs többek között GLP-együttműködése: az ellenőrök közös képzése, közös útmutatók, az ellenőrzések külcsönös elismerése… a fejlett országok (EU, Svájc, de USA, Japán, Ausztrália, Kanada is) Az OGYI 1993 óta rendes tagja (előbb lett tag, mint Magyarország az OECD tagja!)

Korábbi gyógyszerhatósági együttműködések a közép-kelet-európai EU-csatlakozó országok részvételével CADREAC, nCADREAC, PERF

CADREAC Collaboration Agreement of Drug Regulatory Authorities in European Union Associated Countries, 1997 – 2004 -? – a csatlakozó országok gyógyszerhatósági együttműködése – képviselői már 1997-től részt vehettek egyes EU-munkacsoportokban, egymás között állandó egyeztetés (vége: a 2004-es csatlakozás, folytatni akartuk: „new CADREAC”: nCADREAC, de ma már nem aktív)

PERF Pan-European Regulatory Forum (a CADREAC sikerét elirigyelte az EU Bizottság, s – PHARE projektként – létrehozott egy továbbképző együttműködést) 1999-2003. években rengeteg tanfolyam és megbeszélés több témakörben a csatlakozó országok szakembereinek, EU-finanszírozással (véget ért a 2004-es csatlakozással)

az Európai Unió

Volt mit tanulni… 2004-ben az Európai Unióba értünk, ahol a gyógyszer-engedélyezés a legszabályozottabb terület... EU

Speciális terminológia, acronimok, angol… Az OGYI vezetői munkatársaiból álló „OGYI gyógyszerértékelő bizottság” (OGYÉB) ülésein az új diplomások bemutatása Visszajelzések: ha végigülték az ülést, alig értettek valamit… …ugyanis mindenki a nemzetközi angol rövidítéseket használva beszél…

Mit hallhat a kívülálló egy „OGYÉB”-en (s azt hiszi, az őrültek házába került) De ez egy WEU! RMS leszünk, vagy CMS? Article ten-three beadvány volt? Nem igaz, más a MAH! DMF-je van vagy CEP-je? Akkor hát vállaljuk a CMD-referralt? Megnézte valaki már az SmPC-t? Informed consent-re hivatkozik! Azt mondtuk: nem lehet DP, csak MRP! Már megint nem használta sem a QRD-templátot, sem a Standard Term-et! Clock-stopban vagyunk!

Gyógyszer-engedélyezési eljárások az EU-ban Centralizált „Kölcsönös elismerés” Decentralizált Nemzeti Közös-ségi

Először ismerkedjünk meg egy központi szervvel amelyik a gyógyszerek központi értékelését és egyéb központi ügyeit végzi Európai Gyógyszerügynökség, London European Medicines Agency EMA

Európai Gyógyszerügynökség (EMA) 1995-ben alapították Első két igazgatója (1995-2001, 2001-2010): gyógyszerész francia, majd svéd Feladata: a nemzeti hatóságok „összefogása”, új gyógyszerek ún. központi forgalomba hozatali eng. kiadását megelőző értékelési eljárása, mellékhatás-figyelés, a követelmények egységesítése, fellebbezések

Európai Gyógyszerügynökség European Medicines Agency Framakovigilancia Kockázatelemző bizottság 1/tagállam Igazgatótanács 1/tagállam Ügyvezető Igazgató “T i t k á r s á g” (500+ fő) Humángyógyszer-bizottság 1/tagállam Állatgyógyszer-bizottság 1/tagállam Ritkagyógyszer-bizottság 1/tagállam Fejlett Terápiás-bizottság 1/tagállam Gyermekgyógyszer-bizottság 1/tagállam Növényigyógyszer-bizottság 1/tagállam szakértői munkacsoportok

Bizottságok Humángyógyszer-bizottság CHMP Committee of Human Medicinal Products új gyógyszerek értékelése (centralizált eljárás) fellebbezések esetén ugyanez, döntési javaslat minden, humán gyógyszerrel kapcsolatos tudományos kérdés értékelése Állatgyógyszer-bizottság CVMP Committee of Veterinary Medicinal Products ugyanezek állatgyógyszer esetén

Fontosabb bizottságok Ritkagyógyszer-bizottság COMP Committee of Orphan Medicinal Products a ritka betegségek (=max. 5/100.000 lakos) gyógyszereinek kijelölése Növényigyógyszer-bizottság HMPC Herbal Medicinal Products Committee hagyományos növényi gyógyszerek listájának és monográfiájának elkészítése döntés a növény „hagyományos” alkalmazásáról

Bizottságok Gyermekgyógyászati bizottság PDCO Pediatric Medicinal Products Committee minden új gyógyszerre kötelező gyermek-klinikai vizsgálati terv elfogadása, vagy felmentés adása (ha az adott gyógyszer biztosan nem kell gyermeknek) Fejlett Terápiás Gyógyszerek bizottság CAT Committee of Advanced Therapy Medicinal Products az ilyen gyógyszerek kijelölése

A legújabb bizottság Farmakovigilancia Kockázatelemező bizottság PRAC Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (farmakovigilancia: a gyógyszerek nem kívánt hatásainak figyelése, ideértve a helytelen alkalmazásból eredőket is) feladata az ilyen hatások feldolgozása, s javaslat a CHMP-nek, illetve a tagállamoknak intézkedésre (lásd később)

A gyógyszerek közösségi forgalomba hozatali engedélyezési eljárásai Rendelet (reguláció) írja le: a centralizált eljárást a (bármilyen eljárással kiadott) forgalomba hozatali engedélyek módosítására vonatkozó eljárásokat

Rendeletek, pl. 726/2004/EK a centralizált eljárásról és az Európai Gyógyszerügynökség megalapításáról 141/2000/EK a ritka betegségek gyógyszereinek besorolásáról

A gyógyszerek közösségi forgalomba hozatali engedélyezési eljárásai Irányelv (direktíva) írja le: a “kölcsönös elismerési” és a decentralizált eljárást (2001/83/EK „közösségi gyógyszerkódex”) (A nemzeti engedélyek kiadására csak a maximum 210 napos határidő vonatkozik)

Mit jelentenek ezek az eljárások? 1 Centralizált eljárás: a Közösség adja a minden tagállamra azonnal érvényes forgalomba hozatali engedélyt (és vonja azt vissza). A tagállamok szakértőt delegálnak az értékelő bizottságba (CHMP) és a kísérőiratok fordítását ellenőrzik, egyébként nemzeti hatáskör nincs

Mit jelentenek ezek? 2 „Kölcsönös elismerési” eljárás: az egy tagállamban („referencia-tagállam”) már kiadott engedélyt a többi („érintett”) tagállam (ahol ezt a gyógyszercégcég kéri) gyorsított eljárásban „honosítja”, felhasználva a referencia-hatóság értékelését is. Ha eltérő vélemények és nem tudnak megegyezni: centralizált típusú közösségi döntés lesz, ami mindenkire kötelező

Mit jelentenek ezek? 3 Decentralizált eljárás: új, még sehol sem engedélyezett gyógyszerre: a (gyógyszercég által felkért) referencia-tagállam – saját értékelése után - ideiglenes engedélyt ad, amit az eljárás során az érintett tagállamok – konszenzussal – módosíthatnak, így alakul ki a végleges forgalomba hozatali engedély. Ha eltérő vélemények és nem tudnak megegyezni: itt is centralizált típusú közösségi döntés lesz, ami mindenkire kötelező Érintett tagállamok: itt sem minden tagállam, a benyújtó gyógyszercég döntése szerint

Mit jelentenek ezek? 4 Nemzeti eljárás: csak akkor, ha az új gyógyszert csak egy tagállamban kívánják forgalmazni. Ekkor csak a nemzeti hatóság értékeli és engedélyezi. Később azonban a forgalomba hozatali engedély jogosultja dönthet úgy, hogy az engedélyt „kölcsönös elismerési” eljárással másutt is honosíttatja Nemzeti eljárás a korábban így engedé-lyezett gyógyszer minden „családbővíté-se” is

Az eljárások részletesebben

Centralizált eljárás Kötelező:  biotechnológiai hatóanyagok készítményei  ritka betegségek gyógyszerei HIV, rák, diabetes, neurodegeneratív betegségek új hatóanyagú gyógyszerei „fejlett terápiás” gyógyszerek  autoimmun-betegségek, vírusos betegségek gyógyszerei (kivéve a normál vakcinákat) Lehetséges:  új hatóanyagok “nagytechnikájú” szerek  új, “fontos” indikációk  vérkészítmények

„Biotechnológiai hatóanyagok” Recombináns DNS-technológia Biológiailag aktív fehérjéket kódoló gének kontrollált expresszálása prokariótákban és eukariótákban, a transzformált emlős sejteket is ideértve Hybridoma és monoklonális antitest-módszerek

Centralizált eljárás Egy beadvány az Európai Gyógyszerügynök-séghez (Londonban) CHMP-értékelés (2 referens, a tagállami tagok közül választják) (nettó) 210 nap alatt befejezõdik, az Ügynökség kiadja minden tagállam nyelvén a tájékoztató iratokat és az Értékelõ jelentést (a tagállamok előzetesen nyelvileg lektorálják!) Tagállamok: még 15 napos felszólalási idő, aztán A brüsszeli Bizottság képviselője aláírásával az egész EGT-re érvényes forgalomba hozatali engedélyt kap Ha negatív döntés: forgalmazása az egész EU-ban tilos! (Más típusú eljárásban sem lehet kérelmezni!)

Decentralizált és „kölcsönös elismerési” eljárások Mint láttuk: “Referencia”-gyógyszerhatóság (tagállam): amelyhez elõször adják be (“vezető piac”?) és “érintett” gyógyszerhatóságok (tagállamok), ahova a “második körben” nyújtják be Referens Member State RMS, Concerned Member State CMS

A „kölcsönös elismerési” és decentralizált eljárások, 1 Követő Internetes adatbázis Communication and Tracking System, CTS (csak a hatóságok láthatják és vezetik: melyik beadvány hogyan áll, ki mit szólt hozzá, mi a válasz, stb.) „Koordinációs csoport” (tagállamonként 1 fő): az eltérő vélemények egyeztetésére, hogy ne kelljen közösségi döntést kérni, ha a megegyezés egyáltalán lehetséges

A „kölcsönös elismerési” és decentralizált eljárások, 2 Értékelő jelentés: a referencia-hatóság készíti el angol nyelven: milyen dokumentációt értékelt, azt miért fogadta el. Tudományos érvek, statisztikailag helytálló adatok! 100+ oldalnyi…

Decentralizált eljárás Lehetséges: minden új hatóanyagú készítményre, amire a centralizált nem kötelezõ

Tehát ismétlés: mi is ez? Decentralizált eljárás (DP): új gyógyszerre a referencia-tagállam ideiglenes engedélyt ad, amit az eljárás során az érintett tagállamok – konszenzussal – módosíthatnak, így alakul ki a végleges forgalomba hozatali engedély. Ha eltérő vélemények és nem tudnak megegyezni: itt is centralizált típusú közösségi döntés lesz, ami mindenkire kötelező

„A gyógyszerügyek: a legszabályozottabb terület az Európai Unióban…” Decentralizált eljárás, 1 érdemes részleteiben megismerni, hogy elszörnyedjünk! „A gyógyszerügyek: a legszabályozottabb terület az Európai Unióban…” Eljárás előtti fázis Nemzeti fázis a referencia-hatóságnál „Áll az óra” periódus „Európai” (közösségi) fázis Nemzeti fázis az érintett hatóságoknál

Decentralizált eljárás, 2 1. Eljárás előtti fázis a -28. nap előtt: megbeszélések a benyújtó és a referencia-hatóság között, az utóbbi elvállalja ezt a szerepet és meghatározza az eljárás európai kódszámát -28. nap: benyújtás mind a referencia-, mind az érintett hatóságokhoz. Validáció (=bejött-e minden szükséges dokumentum, tartalmától függetlenül), minden tagállam beírja a számítógépes adatbázisba (CTS). Ha mindenütt valid:

Decentralizált eljárás, 3 2. Nemzeti fázis (referencia-hatóság, RMS) 0. nap: az RMS megkezdi az értékelést (és erről a többit tájékoztatja) 85. nap: az RMS az előzetes értékelő jelentést megküldi az érintett nemzeti hatóságoknak a 118. napig ezek (el is fogadhatják, de ált.) megküldik a megjegyzéseiket, kifogásaikat az RMS-nek és a benyújtónak is 119. nap: a referencia-hatóság „megállítja az órát”

Decentralizált eljárás, 4 3. „Áll az óra” periódus A benyújtó elküldi válaszait a hatóságoknak, erre maximum 3 hónapot kap, amit csak különleges indokkal lehet meghosszabbítani Ezután a referencia-hatóság kidolgozza az ezek szerint módosított értékelő jelentés, alkalmazási előírás, betegtájékoztató és címkeszöveg tervezetét angolul

Decentralizált eljárás, 5 4. „Európai” (közösségi) fázis, 1 120. nap: a referencia-hatóság (RMS) megküldi a tervezeteket az érintett hatóságoknak (CMS) és a benyújtónak 160. napig: az érintett hatóságok elfogadják vagy további kifogásaik vannak, az RMS ezt a benyújtónak továbbítja 170. napig: a benyújtó válaszol folytatódik

Decentralizált eljárás, 6 „Európai” (közösségi) fázis, 2 175. nap: az RMS (referencia-hatóság) megküldi a válasszal kapcsolatos értékelését az érintett hatóságoknak (CMS-ek) és a benyújtónak 180. napig: lehetséges egyeztetés a hatóságok (RMS és CMS-ek) között 185. nap: ha még maradt vitatott kérdés – de ez most már csak „potenciális súlyos egészségügyi problémát okozó” lehet! – ezt a CMS megküldi az RMS-nek és a benyújtónak folytatódik

Decentralizált eljárás, 7 „Európai” (közösségi) fázis, 3 190. napig: a benyújtó válaszol a hatóságoknak 200. napig: a referencia-hatóság a végső értékelő jelentést megküldi az érintett hatóságoknak és a benyújtónak 205. nap: az érintett hatóságok a végső véleményt az RMS-nek: elfogadják, vagy nem folytatódik

Decentralizált eljárás, 8 „Európai” (közösségi) fázis, 4 210. nap: a fázis lezárása, ha mindenki elfogadott mindent vagy fennmaradó véleményeltérések esetén: a Koordinációs csoportban egyeztetés Max. 270. nap: vagy megegyezés a Koordinációs csoportban, vagy az Európai Gyógyszerügynökség (bizottsága: CHMP) elé utalják a kérdést („referral”, ekkor „centralizáltként” folytatódik) folytatódik

Decentralizált eljárás, 9 5. Nemzeti fázis (ha nem volt kifogás vagy a Koordinációs csoportban sikerült megegyezni) 215. nap: a folyamodó megküldi a kísérőiratok fordításait minden CMS hatóságnak 240./300. nap (attól függően, hogy volt-e Koordinációs csoport eljárás): mindenki kiadja a nemzeti forgalomba hozatali engedélyt - VÉGE

Kölcsönös elismerési eljárás (MRP) – mi is volt ez? „Kölcsönös elismerési” eljárás: az egy tagállamban („referencia-tagállam”) már meglévő engedélyt a többi („érintett”) tagállam gyorsított eljárásban „honosítja”, felhasználva a referencia-hatóság értékelését is. Ha eltérő vélemények és nem tudnak megegyezni: centralizált típusú közösségi döntés lesz, ami mindenkire kötelező Többször is indítható, első körben pl. csak 5 tagállamban, majd később megismételve újabb 7-ben (Repeat Use MRP)

„Kölcsönös elismerési” eljárás, 1 (A referencia-tagállamban már kapott – nemzeti - forgalomba hozatali engedélyt) A folyamodó kéri értékelő jelentés kiadását A referencia-tagállam (RMS) max. 60 nap alatt kiadja a kísérőiratokat és az Értékelõ jelentést (angolul) Benyújtják ezeket és ugyanazt a dokumentációt, ami alapján a referencia-tagállam korábban engedélyezte a gyógyszert az Érintett tagállamokba (CMS), kérvén az első engedély (Értékelõ jelentés) elfogadását, erre 90 nap áll rendelkezésre

„Kölcsönös elismerési” eljárás, 2 Ha eltérõ vélemények: megegyezés a Koordinációs csoportban, ha eredménytelen: az EMA-hoz fellebbezés és EU-szintű döntés Ha nincs ellenvélemény: a decentralizált eljáráshoz hasonló nemzeti fázisban forgalomba hozatali engedélyeket adnak ki az érintett hatóságok is Persze itt is jogvesztő határidők, stb. Mindez folyamatábrán:…

90 nap 14. nap Validáció kész = 0. nap 55. nap nincs ellenvé-lemény? Kérelem a referencia-hatósághoz 90 nap Nemzeti forg. hoz. eng., értékelő jelentés, kísérőiratok, stb. angolul is Benyújtás az érintett hatóságokhoz 14. nap Validáció kész = 0. nap 55. nap nincs ellenvé-lemény? van 30 nap +35. nap Egyeztetés, a benyújtó bevonása megegyezés Kísérőiratok nemzeti nyelven nem +30. nap siker Koord. csop. egyeztetés Nemzeti engedélyek nem EU-szintű döntés

A referencia-hatóság… …(mind DP, mind MRP esetén) a továbbiakban a gyógyszer(család) „felelőse” marad az EGT-n belül, minden módosítás rajta keresztül, hasonló eljárással! (De ezt most nem részletezzük már…)

Nemzeti forgalomba hozatali engedély Csak akkor, ha kizárólag egy tagállamban akarják a szert forgalmazni (De később lehet belőle MRP…) A korábbi hasonló beadványok „családbővítése” is

Mi jellemzi az EU gyógyszerengedélyezést? Rövid eljárási határidők, de nemzetközi tevékenység, a hatóságok megkapják egymás értékelési adatait A nemzeti gyógyszerhatósági intézetnek továbbra is szerepe van A törzskönyvezési folyamatban is: - a centralizált eljárásban - a decentralizált és „kölcsönös elismerési” eljárásban

A nemzeti hatóság szerepe az EU centralizált eljárásában Képviselő delegálása a gyógyszerbizottságokba Felkészítése az adott kérdésben A kísérőiratok fordításának ellenőrzése (100 oldalnyi orvosi-gyógyszerészi szakszövegek!)

A nemzeti hatóság szerepe az EU másik két közösségi eljárásában Ha referencia-hatóság: a továbbiakban ő képviseli a gyógyszert a többi hatóságnál is Ha nem referencia-hatóság: a nemzeti felelősség megmarad, döntőbíráskodás kezdeményezésének lehetősége A kísérőiratok szövege nemzeti nyelven

Állandó nemzetközi együttműködés Az OGYI-nak jelenleg 40-45 munkatársa jár rendszeresen (változó intervallumban, pl. CHMP: havonta egy hét - HMA: negyedévente két nap) EU-munkacsoport-ülésekre a kiutazások többségét az EU finanszírozza!

Gyógyszerhatósági struktúrák az EU-ban Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Nemzeti hatóságok, nemzeti kompetenciák (inspekciók, mellékhatás-figyelés, minőségi hibák…) A gyógyszerhatóságok hálózata

A gyógyszerhatóságok hálózata Több, mint a gyógyszerhatóságok „összeadva” Közös működés (decentralizált és kölcsönös elismerési eljárás), egymás azonnali informálása, egységesített fellépés krízishelyzetben

Együttműködések A brüsszeli Bizottság a londoni Európai Gyógyszerügynökség a Gyógyszerhatósági Vezetők Heads of Medicines Agencies, HMA együttműködése által szervezett munkacsoportok

A forgalomba hozatali engedély kiadását követő felügyelet

OGYI közlések Évente legalább 1 ízben (valójában rendszeresen frissítve a honlapon!) a teljes forgalomba hozatalra engedélyezett gyógyszerlista, név, szám, gyógyszerforma, hatáserősség, kiszerelés, az ATC kóddal egyenértékűségi lista a törölt (visszavont forgalomba hozatali engedélyű) gyógyszerek listája (miért!) az alkalmazási előiratok és betegtájékoztatók

A forgalomba hozatali engedély visszavonása Az eseteknek igen kis részében (tized-százaléknyi) új, súlyos nem kívánt hatás észlelése miatt – ekkor a további felhasználás tilos (sokszor betegtől is visszagyűjtik) Az esetek legnagyobb részében: a forgalomba hozatali engedély jogosultja nem akarja forgalomban tartani (nem vagy csak alig rendelik az orvosok) – ekkor a már nagykereskedőhöz kiszállított tételek a felhasználhatósági időtartamuk végéig forgalomban maradhatnak. Ezért nem tűnhetnek el a listákról teljesen! (Pl. az OGYI gyógyszer-adatbázisban „TT” jelzéssel szerepelnek ilyenkor.)

Éves megújítás ha befizeti a fenntartási díjat: automatikus Meghosszabbítás az engedély kiadását követő 5. évben újraértékelés (aztán visszavonásig érvényes a forgalomba hozatali engedély) Eltérés a forg. hoz. eng.-től, felhasználhatósági idő- meghosszabbítás OGYI engedély, utóbbi 1 ízben +1 év lehet

Módosítás A forgalomba hozatali engedély jogosultja köteles minden új adatot bejelenteni, s módosítást kérni, megfelelő dokumentumokkal Közösségi eljárások esetén a referencia-hatóságon keresztül (nem részletezzük a közösségi eljárást!)

A forgalomba hozatali engedély módosításai Többféle eljárás, attól függően, hogy mennyire lényeges a módosítás

Módosítások 1 IA típus: kis jelentőségű és adminisztratív ”szólj és tedd” IB típus: kis jelentőségű ”szólj, várj, reagál-e a hatóság, majd tedd” II. típus: jelentősebb „kérj engedélyt, s várd meg” (ami ennél is jelentősebb, az már új engedélyezési eljárás, nem módosítás!) notifi-káció

Módosítások 2 IA: bejelentés, a hatóság ellenőrzi, hogy világos-e („validációs periódus”), és erről 14 napon belül értesítést küld, ha kiderül, hogy rendben megérkezett, azonnal elfogadottnak tekinthető (ha nem jó, vagy nem IA, a hatóság erről küld értesítést) jelentős részüket évente csak 1 ízben kell jelenteni, összefoglalva

Módosítások 3 IB: bejelentés, a hatóság ellenőrzi, hogy világos-e („validációs periódus”), és erről 14 napon belül értesítést küld, ezután, ha +30 napig nem ír levelet, akkor a módosítás elfogadottnak tekinthető Ha nem szerepel a közösségi rendelet mellékletében a módosítás leírása, akkor ennek minősül

Módosítások 4 II: bejelentés, a hatóság ellenőrzi, hogy világos-e („validációs periódus”), majd 60 (ha az indikációra vonatkozik: 90) napon belül írásban engedélyezi vagy elutasítja REJECTED

A módosítások tartalma A közösségi rendelet mellékletében felsorolás az IA és IB módosításokról (több, mint 40). Példák (mi változik): A forg. eng. jogosultjának neve, székhelye: IA A másodlagos csomagolást végző üzem: IA A közvetlen csomagolást végző üzem, szilárd gyógyszerforma: IA, többi gyógyszerforma: IB A felszabadítást vagy minőségellenőrzést végző labor: IA Méretnövelés <10x IA, >10x IB Gyártási művelet: IB Segédanyag-változtatás (a gyógyszerforma-vizsgálatok, kioldódás változatlan!): IB

Módosítások Választható: „design space” – a cég kidolgozza, hogy a készítmény jellemzőinek milyen mértékű változása esetén maradnak még állandóak a főbb tulajdonságok, ezt a hatósággal jóváhagyatja s ezen belül nem kell majd a változást bejelenteni

A forgalomba hozatali engedély visszavonása “A készítményre” vonatkozik! Kezdeményezheti: a forgalomba hozatali engedély jogosultja - indoklás nélkül (! - üzletpolitika) Szakmai Kollégium, orvos, OGYI - alapos indokkal (új adat, változott a haszon/kockázat arány) Az EMA CHMP véleménye alapján az EU Bizottsága elrendelheti minden tagállamra vonatkozóan (ha az Állandó Bizottság is támogatja) 1

Példa 2009. február: az EMA CHMP javasolta a REPTIVA forgalomba hozatali engedélyének visszavonását Reptiva (efalizumab) injekció centrálisan engedélyezve 2004-ben krónikus, plakkokkal járó psoriasis kezelésére Hosszabb időn át alkalmazva több mellékhatás-jelzés, t.k. 3 progresszív multifokális leukoencefalopátia: 2 halál – a terápiás előny/hátrány viszony már rossz

Psoriasis Autoimmun-betegség, gyulladt plakkok jellemzik, fehérember: néhány% Kezelés: helyi kőszénkátrány-, kortikoszteroid-, D3–analóg-kenőcs fototerápia, UV ha nem reagál: szisztémás retinoidok immunszupresszáns (nagy a mellékhatás-veszély!) metotrexát, ciklosporin speciálisan a kialakulás gátlása: „…mab-ok”

Progresszív multifokális encefalopátia Az agyszövet „fehérállományának” progresszív sérülése több helyen egyszerre Immundeficiens embereken, mert egy olyan polyomavírus (JC vírus) okozza, ami általában jelen van látensen az emberekben Nagyon rossz a prognózisa!