Gyógyszerkutatás-fejlesztés Prof. Dr. Borvendég János

A gyógyszerkutatás-fejlesztés alakulása:  1850-1900 élettani vizsgálatok (egyetemi int.) gyógyszertári/galénusi farmakológiai vizsgálatok laboratóriumok (egyetemi int.) festékgyárak Gyógyszeripar - Növényi kivonatok - Szervkivonatok - Szintetikus gyógyszerek

Magyarországi gyógyszergyárak: 1902. Richter Gedeon (Kőbányai Gyógyszerárúgyár) 1910. Chinoin (Sanofi) 1912. Wander/EGYT//EGIS (Servier) 1927. Alkaloida/ICN 1950. Biogal (Teva)

1990 -  biokémiai kutatás  rekombináns  szubcelluláris farmakológia technológia  bioinformatika  speciális reagenseket  genom kutatás kiteket előállító ipar „discovery industry” biotechnológiai ipar

Vezető biotechnológiai gyógyszergyárak: Amgen Biogen Genentech Genzyme medImmun Immunex

A ma gyógyszerkutatásának legfontosabb célbetegségei: Malignus betegségek Degeneratív betegségek Krónikus gyulladással járó betegségek Cardiovasculáris betegségek CNS (központi idegrendszer) betegségei Fertőző betegségek

Kívánalmak az új gyógyszerekkel szemben: klinikai hatékonyság (specifikus, szelektív) elfogadható toxicitás mutagén: , teratogén:  idiosyncrasiás reakció:  kémiai stabilitás oldhatóság megfelelő íz hozzáférhetőség elfogadható ár szabadalomképesség

A gyógyszerkutatás lehetséges „taktikája”: Megfelelő (új) gyógyszer-target keresése, kijelölése A target jellemzése: - a receptor struktúrája (polimorfizmus) - szerepe a szignál továbbításban, - biológiai funkciója (fiziológiás és patológiás körülmények között) - a kiváltott biológiai hatás regulációja Ismert (ha van), vagy módosított molekulák és természetes anyagok, peptidek, nukleinsavak, más organikus molekulák receptor kötésének, illetve a bekövetkező biológiai hatásának szűrővizsgálata Biotechnológiai eljárások alkalmazása új peptidek, proteinek előállítására.

Új technológiák hatása a gyógyszerkutatásra: Mikrobiológia: 1929. Penicillin felfedezése (A. Fleming) 1938. Penicillin izolálása (E. Chain, H. Flory) 40-es évek : nagyüzemű gyártása -*- Mikrobiológiai laboratóriumok létesítése a nagy gyógyszergyárakban Számos új antibiotikum felfedezése: streptomycin, kanamycin, gentamycin, neomycin tetraciklin, erythromycin, további -lactám antibiotikumok, stb. Nem antibakteriális hatású termékek: statinok (HMGA-Co reduktáz gátlók) cyclosporin A

Véletlen? Szerencse? Éles klinikus szem? Ipari festékek sulfanilamid (sulfonamid aktív metabolitja) Prontosil antibiotikum húgyhajtó/vérnyomáscsökkentő sulfathiazole acetazolamid sulfapiridin hydrochlorotiazid stb. furosemid antidiabeticum tolbutamid glibenclamid glibornurid, stb

Molekuláris biológia hatása a gyógyszergyártásra: terápiásan értékes fehérjék klónozása gene-expressziós technika (rekombináns proteinek) monoclonális ellenanyagok - állatban termelt - chimer - humanizált -*- biológiai gyógyszerek: 2003. az új gyógyszerek: 26,4 % 2020. az új gyógyszerek 50 %

Gyógyszerek molekuláris targetje: celluláris receptor 45 % enzimek 28 % hormonok/faktorok 11 % ion csatornák 5 % DNS 2 % nukleáris receptorok 2 % ismeretlen 7 %

„Target”: betegséggel kapcsolatos: Pl: leptin / leptin receptor – elhízás LDL receptor – atherosclerosis complement receptror – gyulladás IL-4 – allergiás betegségek TNF - gyulladásos betegségek Validálás: (szintek) dózisfüggő változás phenotipikus változás betegség tüneteinek változása „Gond”: polymorfizmus/allelek jelenléte

„Target” identifikálás: genom kutatás DNA sequenálás „cell-based assay” „automatizált high-throughput screening” (HTS)

Receptor mint „target” (specifikus szignált generál) Receptorhoz kötődő ligand: - stimulál (antagonista) - gátol (agonista) muszkarin receptor(M1, M2, M3..) atropin/cholinerg adrenerg receptor (, 1, 2) blokkolók/stimulánsok dopaminerg receptor (D1, D2, D3, D4) - ” - / - „ -(antipsychotikumok) serotonin receptor (antidepresszánsok) benzodiazepin receptor (nyugtatók) H1 receptor (antiallergiás szerek) H2 receptor (gyomorsav szekréciót gátlók) monoclonális antitestek (tumor gátlók)

A genom/genetikai kutatás jelentősége: gyógyszerek támadáspontjának kiválasztása „gen”-szinten a humán genom sequenálás; solubilis, biológiailag aktív fehérjék izolálása, recombináns proteinek előállítása betegséget hordozó allelek identifikálása (magas vérnyomás, diabetes mellitus, osteoporosis, rák) személyre szabott terápia biztosítása

A gyógyszerfejlesztés kronológiája évek: 0-1 célbetegség / th. teória /pénz 1-2 vizsgáló módszerek, molekuláris biológia  a vezető molekula kiválasztása 3-5 farm./tox./kinetika / szabadalom 4-9 I ./II./III. fázisú klinika 8-11 hatósági értékelés 10-15 forgalmazás (IV. fázisú klinika) 17-20 szabadalom lejár / generikus készítmény

A klinikai farmakológia célja: a legmegfelelőbb gyógyszer alkalmazása, a kezelésre legalkalmasabb betegekben, optimális dózisban, elfogadható áron.

Project team: a betegség patogenezise, patológiája van-e hatásos terápia? betegpopuláció nagysága (fizetőképes kereslet) a gyógyszeres terápia fejlesztésének lehetőségei

A gyógyszerkutatás-fejlesztés legfontosabb fázisai: Preklinika farmakológia ártalmatlansági vizsgálatok állatkísérletes kinetikai és metabolizmus vizsgálatok

A gyógyszerkutatás-fejlesztés legfontosabb fázisai: Farmakológiai vizsgálat: fő hatás: - in vitro - in vivo - dózis-hatás összefüggés - hatástartam - hatásmechanizmus egyéb farmakológiai hatások

A gyógyszerkutatás-fejlesztés legfontosabb fázisai: (folyt.) Ártalmatlansági/gyógyszerbiztonsági vizsgálat: Toxikológia: - akut (egyszeri dózis) - szubakut (ismételt dózis) - krónikus Mutagenitás Cancerogenitás Szaporodás-biológiai vizsgálatok (fertilitás, teratológia, magzatkárosító hatás) egyéb

A gyógyszerkutatás-fejlesztés legfontosabb fázisai: (folyt.) Klinikai vizsgálat I. fázis vizsgálat: tolerancia kinetika farmakodinámia II. fázis (exploratív vizsgálat) farmakológiai hatás igazolása (indikáció) dózis-hatás vizsgálat terápiás dózistartomány megállapítása mellékhatások megfigyelése

Klinikai vizsgálatok (folyt.) III. fázis (confirmatív vizsgálat): nagyobb számú betegek bevonása különleges betegcsoporton történő vizsgálatok interakciós vizsgálatok Törzskönyvezés/gyógyszerré minősítés IV. fázis (post-marketing vizsgálat) mellékhatások, gyógyszerinterakció további megfigyelése az indikáció pontosítása

Gyógyszertörzskönyvezés lehetséges útjai az Európai Unióban: centrális kölcsönös elismerésen alapuló (MRP) decentralizált eljárás (DC) nemzeti eljárás

„Fiaim csak szeressétek egymást” Szt. János …. után B. János Biológus, Farmagológus, Gyógyszerész, Klinikus, Gyógyszerkémikus, Regulátor „Fiaim csak szeressétek egymást” Szt. János …. után B. János Köszönöm a figyelmüket!