Monogénes öröklődésű betegségek

Mendeli genetika Uniformitás törvénye (Mendel, I.): F1 nemzedékben minden utód egyforma, heterozigóta (homozigóta szülőket keresztezve). Hasadás (szegregáció) törvénye (Mendel II.): A szülői tulajdonságok az F2 nemzedékben 3:1 arányban hasadnak (F1 nemzedék tagjait keresztezve). Független kombinlódás törvénye (Mendel III.): A különböző kromoszómákon és az ugyanazon kromoszómán egymástól 50 cM-nál távolabb lévő gének függetlenül kombinálódva öröklődnek.

Mendel Kerti borsó (Pisum sativum)

Mendel A vizsgált tulajdonságpárok, melyekre mindig tiszta vonalakat választott: Borsószem alakja: kerek és szögletes Sziklevél színe: sárga és zöld A virág színe: bíbor és fehér Hüvely alakja: felfújt és szemre símuló Hüvely színe: zöld és sárga Virágok helyzete: axiális és terminális Szár hossza: hosszú és rövid

Mendel F1: minden virág bíbor (heterozigóta) F2: hasadás  3:1= bíbor:fehér

Mendel Miért nem fejeződik ki a fehér tulajdonság az F1 nemzedékben? Mert a bíbor szín domináns, a fehér recesszív. Domináns az az allél, ami két tiszta vonal keresztezéséből származó F1 nemzedék fenotípusát adja. F2 nemzedékben 929 borsó növényt kapott, melyből 705 bíbor és 224 fehér virágú volt, ez közel 3 : 1 –es arány.

Punnett táblázata

Inkomplett domináns/intermedier öröklődés T: homológ krsz-ák egyikének része t: homológ krsz-ák ásikának része Az öröklődés sémájának alapja a homológ krsz-ák szegregációja meiotikus osztódás során. Heterozigóták fenotípusa sem a dominéns, sem a recesszív homozigótára nem jellemző. Csodatölcsér: egyik szülő fehér virágú, másik szülő piros, F1 nemzedék tagjai rózsaszínűek.

Családfa

Családfa Férfi Nő Házasság Szülők és gyerekek (1 fiú és 1 lány)

Családfa Kétpetéjű ikrek Egypetéjű ikrek Ismeretlen nemű személy

Családfa Gyerekek száma Érintett személy Heterozigóta Hordozó Elhunyt

Családfa Abortum Propositus: a személy, akitől a vizsgálat kiindul Vérrokonok házassága

Autoszómális domináns öröklődés ○

Domináns öröklődés (A allél)

Néhány jelleg (tulajdonság) mendeli öröklődése SÖTÉT BŐR fehér bőr SÁRGA BŐR fehér bőr SÖTÉT SZEM világos (kék) szem GÖNDÖR HAJ sima haj VASTAGSZÁLÚ HAJ vékony szálú haj SZÉLES JÁROMCSONT vékony arc SZÉLES ORR keskeny orr NAGY FOGAK kis fogak FÜL (SZABAD) lenőtt

POLYDACT y L IA

POLYDACTYLIA

FONTOSABB AD ÖRÖKLŐDŐ BETEGSÉGEK

FONTOSABB AD ÖRÖKLŐDŐ BETEGSÉGEK

Abraham Lincoln / Marfan betegség 1: 10000

FONTOSABB AD ÖRÖKLŐDŐ BETEGSÉGEK Distichiasis lymphoedema

FONTOSABB AD ÖRÖKLŐDŐ BETEGSÉGEK Dysostosis craniofacialis Crouson

FONTOSABB AD ÖRÖKLŐDŐ BETEGSÉGEK Ehlers-Danlos syndroma

FONTOSABB AD ÖRÖKLŐDŐ BETEGSÉGEK Neurofibromatosis

Autoszómális recesszív öröklődés ◐ ○ ▣ ▣ ◐

Albinismus

Albinismus állatokon

Sarlósejtes anaemia

Tyrosinaemia I. típus (hepatorenalis tyrosinaemia)

Tyrosinaemia (I. típus) tünetei 60%: 2 hónapos kor előtti tünetek Ismeretlen eredetű májsejt károsodás, májsorvadás (cirrhosis) alvadási zavarok esetén gondolni kell e lehetőségre Hypophosphataemiás rachitis, vese károsodás Akut perifériás idegi tünetek (bénulások), fájdalmas rohamok ( opisthotonus, kóros végtag tartás, kóros mozgások), öncsonkítás Normális szellemi fejlődés

Kezelés NTBC (nitro- trifluorometil- benzoil- cyclohexandion ) a 4- hidroxi-fenilpiruvát dioxigenáz (4HPPD) enzim gátlója, a toxikus metabolit szintézisének gátlása Specifikus étrend (tirozin bevitel megszorítása) Májátültetés

Lizoszómális tárolási betegségek Mukopoliszaccharidózis I. típusa Fabry – kór Gaucher betegség Pompe – kór Kezelésük: a hiányzó enzim pótlása iv. infúzióban

Hurler kór alfa-L-iduronidáz hiány diszproporcionált,alacsony termet sajátságos arckifejezés (gargoylismus :besüppedt orrgyök, vaskos haj és szemöldök, macroglossia) Hepatosplenomegalia Génlocus 4p16.3 (nonsense mutáció)

Hurler- kór (mukopoliszaccharidózis, MPS I. típus)

Hurler- kór (MPS I. típus) tünetei Jellegzetes arc és koponya Értelmi fogyatékosság (de lehet ép intellektus is) Máj és lép nagyobbodás Csontfejlődési zavarok, izületi zsugorodás Szaruhártya homály, egyéb szemészeti eltérések Nagyothallás, süketség Szívbillentyű, nagyér rendellenességek

Fabry- kór A tenyér, talp égető fájdalma A kéz, láb visszatérő zsibbadása Fabry- krízis: rohamszerű heves fájdalmak (végtagok, has, deréktáj), olykor lázzal Fáradtság Angiokeratomák Rossz hideg- és meleg tűrő képesség (hypohydrosis, anhydrosis) Proteinuria, üledékben lipidszemcsék

Fabry-kór, angiokeratoma

Fabry-kór, szaruhártya sorvadás

Pompe-kór tünetei Születéskor tünetmentes Korai izomgyengeség Feltűnően nagy nyelv Súlyos szívizom gyengeség (cardiomyopathia) Mérsékelt májnagyobbodás Általános sorvadás Magas kreatin foszfokináz, tejsav dehidrogenáz enzim értékek a vérben Nincs értelmi elmaradás

Pompe- kór

X krsz-hoz kötött jellegek/betegségek gyakorisága /10.000 Vörös-zöld színtévesztés 800 Fragilis X 5 Duchenne izomdisztrófia 3 Hemofília A 2 Hemofília B 0.3 X-kötött ichtyosis 2 X-kötött agammagglobulinaemia 0.1

X-hez kötött recesszív öröklődés ● ○ → ● ● ●

Haemophilia

Incontinentia pigmenti (X-Dom.) A bőrben vezikulumok Szabályzalan pigmentáció Kopaszság Fogképződési zavarok Mentális retardáció 30% Látászavarok (retina) 30% A hemizigótákra letális A betegek döntő hányada nő

D-vitamin rezisztens angolkór (X-Dom) - Lelassult növekedés - Gyermekkori angolkór Se P csökkent Frekvencia: 1/20.000 Xp21-22

Hemofília (X-Rec) Véralvadási zavar Hemofília A VIII. faktor hiány 45% inverzió (F8A) LINE-1 szekvencia beépülése 6% ellenanyagok képződése a VIII f. ellen Xq28 26 exon 9 kb Hemofília B

Hemofília (X-Rec) Véralvadási zavar Hemofília B IX. faktor hiány (proteáz prekurzor) 2% deletio Insertio (ALU szekv.) Állat-modell: írszetter kutya Xq26.3-27.1 8 exon 34 kb

Hemofília

Duchenne izomdisztrófia X - Recesszív A leggyakoribb izomdisztrófia Duchenne típus 6 éves kor előtti kezdet fokozatosan súlyosbodó izomgyengeség szívizom érintettsége ascendáló jelleg szellemi visszamaradottság kóros EKG és EMG Se creatinin fokzott (izom pusztulás) Becker típus 20-30 éves korban kezdődik descendaló jelleg

Duchenne izomdisztrófia

„Gower-manőver” Gyakori elesés Izomgyengeség funkcióvesztés Légzési Születés Átmeneti fázis Mozgás- képtelenség Végstádium Gyakori elesés Izomgyengeség funkcióvesztés Légzési problémák Fertőzések Szívmegállás „Gower-manőver”

Duchenne izomdisztrófia (2) Xp21 Dystrophin gén mutációja okozza - Xp21 - a legnagyobb ismert gén – 2.300.000 bázis (12x VIII.faktor; 15.000x b globulin) - a mutácók 70%-a deléció 20%-a pontmutáció 5%-a duplikáció - kb. 15-25% új mutáció – korábbi családi előfordulás nélkül - a mutációk jellege a kórlefolyást befolyásolhatja 75 exon

Az utrophin potenciálisan pótolhatja a hiányzó dystrophint ! Izomrost membrán Dytrophin Cytoskletális protein Béta-dystroglycan dystrophin utrophin Az utrophin potenciálisan pótolhatja a hiányzó dystrophint !

Fragilis X szindróma A mentális retardatio leggyakoribb öröklött okozója Klinikai tünetek: nagy fej, megnyúlt arc, nagy fülek enyhe – súlyos mentalis retardatio az érintett nők 1/3-a mentalisan retardalt Xq27.3 –fokozott törékenysége X fra(X) fra(X) Y Xq27.3

Az expanzió az „anyai-átvitelnél” történik A mutáció az Xq28 FRAXA génje CGG trinukleotid-repeatjének következménye Az expanzió az „anyai-átvitelnél” történik A gén 5’ nem-átíródó régiója érintett A kóros megnyúlást az expressziót gátló metiláció kíséri FMR-1 proteinje egy RNS-kötő fehérje Ábra:Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet

FMR-1 gén Egészséges ‘Pre-mutáció’ ‘Teljes mutáció’ 50-200 repeat CGG CGG 50-200 repeat ‘Pre-mutáció’ 200 - repeat ‘Teljes mutáció’ CGG Ábra:Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet

Fragilis X szindróma Prevalencia: 1/200 ffi; 1/2500 nők Inkomplet penetrancia Anticipáció Ábra:Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet

X-hez kötött recesszív öröklődés Hunter szindróma (MPSII) (iduron-sulfát-sulfatáz defektus) génlocus: Xq27-q28 Spodyloepiphysealis dysplasia tarda alacsony termet, rövid törzs süketség társulhat génlocus: Xp22 Hunter kór

+ Y krsz. Kapcsolt öröklődés Guppi (Poecilia reticulata) Szexuális attraktivitás vs. Fokozott kiszolgáltatottság mint zsákmány állat

www.bbc.co.uk/health/genes/disorders/xlinked_2.shtml www.biology.arizona.edu/mendelian_genetics/problem_sets/ www.wwnorton.com/cdly/genetics/ch13quiz.htm