RENDSZERÉLETTANI ALAPISMERETEK Tantárgyfelelős: Dr. Nádasy György egyetemi docens Semmelweis Egyetem Klinikai Kísérleti Kutató- és Humán Élettani Intézet Budapest IX.. Tűzoltó utca 37-47. E-mail: <gyorgy.nadasy@eok.sote.hu> EüMK (OBMK) MSC - 2009

VIZSGA  A tantárgy hat kreditpont értékű. A szemeszter végén a hallgatók kötelezően vizsgát tesznek. A konzultáción (konzultatív előadáson) és a gyakorlaton való részvétel igazolása (jelenléti ív aláírása) a vizsgára bocsátás feltételei között szerepel. A szemeszter aláírása közvetlenül a vizsga előtt történik. A vizsgán a hallgatóknak érvényes leckekönyvvel kell megjelenniük. A vizsgán tíz kiskérdésből álló tesztet írnak a hallgatók és két szóbeli tételt húznak. A teszt megírására és a szóbeli kérdések kidolgozására a hallgatók egy órát kapnak. A szóbeli tételek az előadás tematika (lásd a honlapon!) alfejezeteinek megfelelőek (összesen 38 tétel). A három jegy átlagából számítódik a vizsgajegy. Elégtelen részjegy, vagy a tétel visszaadása automatikusan bukást von maga után. A vizsgák időpontja: 2009. dec. 21. 14:00, 2010. jan. 4. 14:00, 2010. jan. 11. 14:00, 2010. jan. 18. 14:00 és 2010. jan. 25. 14:00. A vizsgára való jelentkezés, a vizsga lemondása a vizsga előtti utolsó munkanap 12:00 óráig kell, hogy történjék, személyesen, telefonon vagy e-mailen. Betegség vagy egyéb sürgős, igazolható akadályoztatás esetén legkésőbb a vizsga időpontjáig kérünk telefonos vagy e-mailes tájékoztatást. A tárgy anyaga alaptárgyi szigorlat részét is képezi. Dr. Nádasy György

AZ ÉLETTAN TÁRGYA ÉS KAPCSOLATA A KLINIKAI ÉS A MÉRNÖKI TUDOMÁNYOKKAL. A FIZIOLÓGIAI SZABÁLYOZÁS. A SEJT- ÉS MEMBRÁN-ÉLETTAN ALAPJAI. Dr. Monos Emil professor emeritus Semmelweis Egyetem Humán Élettani Intézet www. humanelettan.usn.hu („OKTATÁS” „Biomérnökképzés”) E-mail: <emil.monos@eok.sote.hu> A tematika fő fejezetei: Az élettan tárgya és helye a természettudományokban Az integratív és a kvantitatív szemlélet jelentősége A test összetétele Szabályozási elvek, homeosztázis-homeokinézis A fiziológiai folyamatok, a jellemző paraméterek és a mechanizmusok sajátosságai A sejtmebrán általános fizikokémiai tulajdonságai és élettani funkciói A sejt információs és energetikai rendszere

1.0 Az orvosi élettan (fiziológia) tárgya és helye a természettudományok között. 1.1 A fiziológia tárgya a.) A legtágabb értelemben: mindenféle élő (humán, állat, növény) egyedi egészséges organizmus működésének tanulmányozása nyugalomban és aktivitás kapcsán. A physiologia (physis+logos) görög eredetű szó, jelentése: beszélgetés a természetről b.) Az orvosi élettan: az élő egyedi egészséges emberi szervezet integratív működésének, továbbá az egészségmegőrzés és fejlesztés természettudományos alapjainak tanulmányozása ill. megismerése nyugalmi körülmények között, valamint aktivitás kapcsán

1.2 A humán (orvosi) fiziológia sajátosságai a.) „Nosce te ipsum!” b.) Jelentősége az orvos számára c.) Helye az orvosképzésben (1. ábra) és szerepe - az alapismeretek integrálásában; - a preklinikai és klinikai disciplinák tanulmányozásának alapozásában; - az egészségvédelem és egészségfejlesztés (primer prevenció) természettudományos alapjainak biztosításában, az életmód szabályozásában (2. ábra) d.) Egészségkultúra és egyetemes kultúra kapcsolódása

A humán (orvosi) élettan helye az orvosképzésben 1. ábra

Mi mindenben tekinthető a fiziológia az egészségmegörző tevékenység elméleti partnerének? lelki és mentális higiéné, egészséges konfliktus- és stresszkezelés, kiegyensúlyozott etikus viszonyulás a társadalmi és természeti környezethez, tanulás, művelődés, önmegismerés, önnevelés, morálisan is kiegyensúlyozott párkapcsolat, rendszeres, egyénre szabott testgyakorlás, testi higiéné, egészséges táplálkozás mind minőségi, mind mennyiségi szempontból, megfelelő életritmus, pihenés, alvás, célszerű, kultúrált ruházkodás, egészséges lakásviszonyok, egészséges munkafeltételek, dohányzás elkerülése, drogtagadás, rendszeres alkoholfogyasztás mellőzése, részvétel betegségmegelőző ellátásokon (pl. szűrővizsgálatok). 2. ábra

1.3 A fiziológia fő kérdései: a.) Hogyan működik a szervezet részeiben és egészében? Mi a működési mechanizmusa? b.) Mi a funkciója? c.) Milyen folyamatok és paraméterek jellemzik működését? d.) A szabályzás mechanizmusa? Miként adaptálódik? e.) Mekkora a sebesség, gyakoriság, frekvencia, amplitúdó, koncentráció, a stabilitás foka, stb.? 1.4 Kauzális és teleologikus gondolkodás helye a fiziológiában

1.5 Szerveződési ill. működési szintek a szervezetben a.) Hierarchikus organizáció (3. ábra): - organizmus (szervezet) – szervrendszerek – szervek – szövetek – sejtek (cellulák) – szubcelluláris összetevők – molekuláris szint – szubmolekuláris szint b.) Heterarchikus organizáció (4. ábra)

Az élet hierarchikus szemlélete 3. ábra

24 cellás heterarchia - egymással kölcsönha-tásban álló elemekkel 4. ábra

1.6 Kvantitatív szemléletet a fiziológiában A hipotetikus humánfiziológiai standard: egy 70 kg-os felnőtt egészséges ember, aki az összes átlaga Viszont minden egyed minden részletében különböző: „You are extraordinary!” – fejtette ki egy Nobel-díjas tudós azonos című könyvében. Minden fiziológiai jellemző ill. adat statisztikai változó, azaz szóródása van, ennek tudatában kell kialakítani a kvantitatív szemléletet és a részletek ismeretét

1.7 Az élettan alapvetően kísérletes tudomány a.) Gondosan tervezett tudományos kísérletek és a gyakorlati tapasztalatok (empiria) szerepe. A megfigyelés, a laboratóriumi gyakorlatok jelentősége, komputermodellek, kísérletes állatmodellek, sejtmodellek, stb. b.) A kísérletes kutatások újabb lehetőségei: pl. molekulárbiológia (in vivo „antisense” inhibició szintetikus oligodeoxinukleotidokkal – 5. ábra, micro- array technika), nem-invazív „high-tech” humán mérések (pl. PET, NMR), telemetria, stb. c.) Az orvos - azaz klinikus-, család-, kórházi-, elméleti-orvos, valamint az egészségügyi ill. orvosbiológiai mérnök egyaránt – legalább bizonyos fokig tudományos kutató is kell hogy legyen!

„Antisense” inhibició szintetikus oligodeoxinukleotiddal 5. ábra

2.0 Rövid történeti áttekintés - Az első ismert írott orvosi dokumentum: „Sumer Pharmacopea”, kb. 2,5-3 ezer évvel Kr.e. - A ”physiologia” szót írott szövegben először Jean Fernel francia orvos ( 1558) használta - „Medicina Universa” (1552) - Az első könyv,amely címében is tartalmazza e szót - Th. Zwinger „Physiologia Medica” (1610) - H. Boerhaave „Institutiones Medicae” (Leyden, 1708) és tanítványa G. Van Swieten - 1769: az első állandó magyar orvosi fakultás alapítása a Nagyszombati Egyetemen - Albrecht von Haller (1708-1777) „Elementa Physiologiae Corporis Humani”, 8 kötet (Lausann, 1757) - 1789 (Pest): Rácz Sámuel „A physiologiának rövid sommája”

1757: Albrecht von Haller (1708-1777) 8 kötetes Elementa Physiologiae Corporis Humani c. latin nyelvű monumentális művének megjelenése igazi mérföldkövet jelentett az élettan történetében. Haller tanulmányait Leidenben folytatta, 19 éves korában kapta meg orvosi diplomáját, 17 éven át volt a fiziológia tanára Göttingenben

- Lenhossék Mihály Ignác: fiziológus professzor Pesten (1808-1821), „Physiologia Medicinalis” latinul 3 kötetben - Jendrassik Jenő: az első korszerű magyar élettani intézet építésének szervezője és igazgatója (1860-1891) - 1891: az első élettani szakosztály (Királyi Magyar Természettudományi Társulat), kezdeményezője Hőgyes Endre, első jegyzője Jendrassik Ernő - 1931: a Magyar Élettani Társaság megalapítása, szervezője és első titkára Szentgyörgyi Albert - 1959-63: „A kísérletes orvostudomány vizsgáló módszerei” I-VII. kötet, szerk. Kovách Arisztid (Akadémiai Kiadó, Budapest)

- Az első fiziológiai laboratóriumok Európában: Freiburg i. Br - Az első fiziológiai laboratóriumok Európában: Freiburg i. Br. (1821 - első önálló labor), Breslau (1839 – első intézet) - 1980: az International Union of Physiological Sciences (IUPS) világkongresszusa Budapesten (elnök Lissák Kálmán, főtitkár Hársing László) - 2002: az International Society for Pathophysiology (ISP) világkongresszusa Budapesten (elnök Monos Emil, főtitkár Szollár Lajos)

3.0 A fiziológia helye a természettudományok között (6. ábra) 4.0 Az integratív rendszerszemlélet lényege és jelentősége a fiziológiában 4.1 A rendszer fogalma, a „black-box” (fekete doboz) probléma A szervezet mint energetikai és információs „üzemi” rendszer (7. és 8. ábra)

természet-tudományok A fiziológia az élő természet-tudományok része 6. ábra

A rendszer fogalmának illusztrálása tömbvázlatban (block-diagramm) 7. ábra

A szervezet mint egy üzemi rendszer 8. ábra

4.2 Az élettani rendszeranalízis technikai lehetőségei és problémái a.) Vizsgálójelek: impulzus, lépcső, szinusz, random (sztochasztikus), stb. b.) Rendszertörvény: súlyfüggvény, átmenetifüggvény, frekvenciafüggvény, átvitelifüggvény c.) Tranziens és állandósult állapotú válasz d.) Determinisztikus és sztochasztikus folyamatok e.) Lineáris és nem-lineáris rendszerek

5.0 A fiziológiai kontroll mechanizmusok elvi alapjai 5.1 Homeosztázis (C. Bernard, W.B. Cannon): a szervezet belső környezete konstans állapotának fenntartása, azaz a belső környezet állandósága Homeokinézis, homeodinamika (A. Iberall): az állandóság dinamikus jellegét ill. a dinamikus egyensúly jelentőségét hangsúlyozza

5.2 Homeosztatikusan szabályozott élettani jellemzők az extracelluláris térben, azaz a belső környezetben a.) Isoionia: ionösszetétel és koncentrációk állandósága ( 9. ábra) - Na+: 143mmol/l - K+: 4mmol/l - Ca2+ + nemionizált: 2,5mmol/l - Mg2+: 1mmol/l b.) Isohydria: pH 7,4 c.) Isovolumia: etxtracelluláris folyadéktérfogat állandósága (20%) d.) Isosmosis: 295mozmol/l

e.) Vérplazma fehérjetartalom - koncentráció: 60-80g/l - kolloid ozmótikus (onkótikus) nyomás: 25-28Hgmm f.) Artériás vér - oxigénkoncentrációja: 20ml O2/dl vér - pO2: 100Hgmm - pCO2: 40Hgmm g.) Vércukor: 4,5-5mmol/l h.) Test maghőméséklete: 36,5-37Co i.) Artériás vérnyomás (nyugalomban) - szisztolés: 120Hgmm - diasztolés: 80Hgmm

Az emberi testfolyadékok elektrolit-összetétele (milliekvivalens/liter) 9. ábra

5.3 A felnőtt test fő összetevői a.) Víz: 60% b.) Proteinek és proteinszerű anyagok: 18% c.) Zsírnemű anyagok: 15% d.) Ásványi anyagok: 7%

5.4 Szabályozási mechanizmusok A homeosztatikus kvázi-állandóság fenntartását rendkívül sok, bonyolult, hierarchikus és heterarchikus rendezettségű szabályozó mechanizmus szolgálja nyugalomban és aktivitás során egyaránt A mechanizmusok egy lehetséges osztályozása az irányítás milyensége szempontjából a következő oldalon látható

zártláncú (szabályozás) Irányítás nyíltláncú (vezérlés) értéktartó - negatív feed-back (reguláció) Szabályozás (10/a és b. ábra) (automatikus kontroll) követő - negatív feed-back (szervo-szabályozás) pozitív feed-back szabályozás (circulus vitiosus)

A negatív visszacsatolásos szabályozás tömbvázlata 10/a ábra

Feed-forward szabályozás tömbvázlata 10/b ábra

Fiziológiai példák a szabályozás különböző típusaira Értéktartó szabályozás (homeosztatikus): maghőmérséklet, artériás vérnyomás baroreceptor mechanizmusa, vércukor, stb. Követő szabályozás: munkahiperémia,fusimotor rendszer működése (gamma-efferens és izomorsó), katekolamin és glükokortikoid koncentráció stressz-reakcióban, láz, stb. Pozitív feed-back szabályozás: női gonádhormon szekréció, véralvadás, vérkeringési shock, stb.

A szabályozás jósága Feed-back Gain (GT hurokerősítés) = = (a hibakorrekció nagysága) x (-1) (a meglévő hiba) Pl. 1.) Thermoreguláció: ha a környezeti hőmérséklet 25-ról 30Co-ra nő, a maghőmérséklet pedig 37,0-ről 37,1Co-ra, akkor GT = -4,9 = -49 0,1 2.) Artériás vérnyomás baroreflex-szabályozása GP = -2

6.0 A sejtmembrán általános fiziko-kémiai tulajdonságai és élettani funkciói (11-19. ábra) 6.1 Szelektív kompartmentáció a szervezetben; a test folyadékterei (kompartmentjei); ionkoncentrációk 6.2 A sejt összetétele, felépítése 6.3 A sejtmembrán Singer-Nicolson-féle modellje (un. folyékony mozaik membrán modell)

Az ábra közepén egy hipotetikus sejt látható fénymikroszkópos felbontásban; körülötte a különböző sejtorganellumok 11. ábra

A sejtmembrán Singer-Nicolson modellje 12. ábra

A sejtmembránt alkotó amfipatikus lipidmolekulák szerkezete A: A lipidmolekula poláris és apoláris részekből áll B: Monomolekuláris réteg (monolayer) víz-levegő határfelületen C: Bimolekuláris lipidmembrán kialakulása a vizes fázisban 13/a. ábra

Membrán ioncsatorna modellje 13/b. ábra

(szivárgással szemben működő ionpumpa) Az aktív és a passzív iontranszport modellje a vörösvérsejt membránjában (szivárgással szemben működő ionpumpa) 14. ábra

15. ábra

(A glikolizált helyek nincsenek feltüntetve) Egy integráns membránprotein, a glukóz-carrier (A glikolizált helyek nincsenek feltüntetve) 16. ábra

Két sejtmembrán szerpentin-receptor struktúrája A betűk az egyes aminósavgyökök helyét jelölik 17. ábra

A három alegységből álló (heterotrimer) G-fehérjék (membrán transducer proteinek) receptor (R) aktivációhoz kötött működésének modellje 18. ábra

Ioncsatorna áram mérése „patch-clamp” módszerrel (beállított depolarizáció membránfoltocskán) A: Sejtmembránrészlet és a hozzá „tapasztott” (GΩ = 109 Ω) üvegpipetta (elektród). A membránfoltocskán (patch) keresztüli ionáramot (10-12 S) megfelelő elektronikával mérni lehet. Az elektronika akkor jelez áramot, ha ioncsatorna van jelen és az megnyílik B: Ioncsatornaáram regisztrátuma. A lefele történő kitérés felel meg a csatorna nyitott állapotának 19/a. ábra

Patch-clamp mérés kapcsolási vázlata 19/b ábra

K+-ionáramok a K+ membráncsatornák sorozatos megnyílásainak pillanataiban 19/c. ábra

6.5 A sejtmembrán fiziológiai szerepe a.) Szelektív barrier b.) Transzmembrán transzport (passzív és aktív) c.) Jelátalakító (receptor) és jeltovábbító (G-fehérjék) funkciók d.) Citoszkeleton stabilizálása e.) Membránmobilitás (pinocitózis, membránfúzió)

7.0 A sejt információs és energetikai rendszere 7.1 Az intercelluláris kommunikáció fő formái a.) „Gap junction” b.) Szinaptikus kapcsolatok (idegi) c.) Parakrin és autokrin kommunikáció d.) Endokrín és neurokrín kapcsolatok

7.2 Intracelluláris hírvivők (messengerek) a.) cAMP, cGMP b.) PI – PIP2 – DAG+IP3 (20. ábra) c.) Ca++-ion d.) Arachidonsav származékok (prosztaglandinok, eikozanoidok ) e.) Másodlagos hírvivők (mellékvesekéreg és gonádok szteroid- hormonjai, pajzsmirigy hormonok)

foszfolipáz C (PLC) effektor enzim közreműködésével Két szekunder messzendzser (DAG és IP3) képződése sejtmembrán inozitol foszfolipidekből egy aktivált foszfolipáz C (PLC) effektor enzim közreműködésével 20/a. ábra

Az IP3 hatásának vázlata ER: endoplazmás retikulum 20/b. ábra

7.3 A sejt energetikai központja a mitochondrium (21-22. ábra) A metabolikus energia a sejtben magasenergiájú foszfátkötésekben tárolódik (23. ábra): - adenozin-trifoszfát (ATP), - kreatinfoszfát, - guanozin-trifoszfát

21. ábra

22. ábra. A mitochondrium

ATP, ADP és AMP Mire és mennyi ATP kell (hatásfok kb. 40%)? Napi nyugalmi energia felhasználás: 2300 kcal (9700 kJ), ebből alapanyagcsere 60-70%, diétás és obligát hőtermelés 5-15%, spontán fizikai aktivitás 20-30% További energia felhasználás fizikai munkára 4000 kcal Rövididőszakra az alapanyagcsere akár 10-szeresre is növekedhet! Hatásfok kb. 40% A szénhidrátok átlagos égéshője 4,2 kcal/g (17,2 kJ/g), a triglicerideké 9,3 kcal/g (39,1 kJ/g) Az oxigén energia-egyenértéke 4,8 kcal/liter vegyes táplálkozás esetén 23. ábra:

Ajánlott tankönyvek Fonyó Attila, Ligeti Erzsébet: „Az orvosi élettan tankönyve”, 4. kiadás, Medicina Kiadó 2008. Arthur Guyton, John Hall: „Textbook of Medical Physiology”, 11th edition, Elsevier – Saunders 2006. Bruce M. Koeppen, Bruce A. Stanton: „Berne and Levy Physiology” 6th edition, Mosby – Elsevier 2008.

Eredményes tanulást kívánok!