02 02 J

Az adrenerg receptorok felosztasa (Michelotti et al, Pharmacol. Ther

Gq a1 [Ca]intracelluláris á a Gi a2 [cAMP] â Gs b1 [cAMP] á b [cAMP] á b2 Gs [cAMP] á b3

Az adrenerg receptorok felosztasa (Michelotti et al, Pharmacol. Ther

Az adrenerg receptor stimulacio fiziologias hatasai (Michelotti et al, Pharmacol.Ther. 88, 281-309, 2000)

ß3 Noradrenerg innerváció Hormonális stimulus relaxáció + ino- és kronotróp relaxáció Glikokén lebontás Vasodilatatio lipolízis Dilatatio ß3 lipolízis

MI A PROTEIN KINAZ SZUBSZTRATJA? Valasz szovet specificitasa

Szív (ß1 receptor) 1. Azonnali hatás cAMP függő protein kináz â Plazma membrán Ca2+- csatorna foszforilálás Ca2+ belépés à Ca2+ függő Ca2+ felszabadulás â å Sarcoplazmás reticulumból Intracelluláris [Ca2+] emelkedés Þ Pozitív inotróp hatás

L-csatornák (long lasting) dihidropiridin érzékeny α1 alegység 55%-ban homológ a Na+ csatornával szívizomban: Ca2+ belépés → Ca2+-függő Ca2+ felszabadulás SR-ból harántcsíkolt izomban: konformáció változás → Ca2+ felszabadulás SR-ból

Szív (ß1 receptor) 2. Késői hatás Sarcoplasmás reticulum Ca2+-ATP-áz aktiválás - Ca2+ eltávolítás Foszfolamban (defoszforilalva) è a SR Ca2+-ATPáz gatlo (Csak szívizomban van) cAMP-függő protein kináz è foszfolamban foszforiláció è SR Ca2+-ATP-áz aktiválás â Ca2+ felvétel az SR-ba elernyedés Egyuttesen: pozitiv kronotrop hatas Terápiában: ß1-szelektív antagonisták Arrhytmia Angina è kontrakciók fekcenciáját csökkentik

L-csatornák a szívizomban Működése Szívizom Depolarizáció â DHP receptor Ca2+ belépés CICR - RyR + cAMP-dependens foszforilacio - Foszfolamban Θ kontrakcio relaxacio Ca-ATPase

Zsírszövet – ß3 receptor cAMP á cAMP-függő protein kináz Hormon szenzitív lipáz Glikogén foszforiláz kináz Glikogén szintáz LIPOLÍZIS GLIKOGENOLÍZIS GLIKOGÉN SZINTÉZIS GÁTLÁS

Zsírszövet a2 - receptor a1 - receptor Ca-calmodulin cAMP â LIPOLÍZIS GÁTLÁS GLIKOGENOLÍZIS GLIKOGÉN SZINTÉZIS GÁTLÁS

Lipolizis gatlas α2 β3 Lipolizis

Lipolizis gatlas α2 β3 β3 Lipolizis β3 β3 β3

Az adrenerg receptor stimulacio fiziologias hatasai (Michelotti et al, Pharmacol.Ther. 88, 281-309, 2000)

Simaizom Elernyedés Aktin - miozin Kontrakció Bronchus – ß2 Bél simaizom ß1 Uterus – ß2 (Érfal – ß2) Simaizom cAMP é cAMP-függő protein kináz Miozin könnyűlánc kináz defoszforilált Miozin könnyűlánc kináz Foszforilált - INAKTIV Katalitikus alegység Aktív miozin könnyűlánc kináz Elernyedés Ca-CAM Miozin könnyűlánc (20000 Da) Foszforiláció (19-es szerin) Aktin - miozin Kontrakció

Érfal a1 Adrenalin Ergot alkaloida Adrenalin b2 a-receptor gátló

Az adrenerg receptor stimulacio fiziologias hatasai (Michelotti et al, Pharmacol.Ther. 88, 281-309, 2000)

Az a1-adrenerg receptorok fiziologias hatasai (Michelotti et al, Pharmacol.Ther. 88, 281-309, 2000)

Az a1-adrenerg receptorok szignal transzdukcios utvonalai (Michelotti et al, Pharmacol.Ther. 88, 281-309, 2000)

Simaizom Elernyedés Aktin - miozin Kontrakció Bronchus – ß2 Bél simaizom ß1 Uterus – ß2 (Érfal – ß2) Simaizom cAMP é cAMP-függő protein kináz Miozin könnyűlánc kináz defoszforilált Miozin könnyűlánc kináz Foszforilált - INAKTIV Aktív miozin könnyűlánc kináz Elernyedés α1 receptor – [Ca2+] --CaAM Miozin könnyűlánc (20000 Da) Foszforiláció (19-es szerin) Aktin - miozin Kontrakció

Az a1-adrenerg receptorok fiziologias hatasai Myocardium Inotrop hatas – kevesbe kifejezett mint a β receptore szivelegtelenseg - β receptor deszenzitizacio es down-regulacio - a1 hatas fontos lesz Hosszantarto a1 stimulacio – miocardialis hipertrofia Erfal Vazokonstrikcio a “nem esszencialis” erekben (splanchnikus erek) – eletfontos szervek (agy, sziv) verellatasa megmarad

Oregedes soran megnovekedett a1 receptor. expresszio Oregedes soran megnovekedett a1 receptor expresszio + megnovekedett plazma katekolamin szint + miokardialis β receptor deszenzitizacio →HYPERTENSION

Az a1-adrenerg receptorok szerepe az also hugyuti korkepek kialakulasaban (Michelotti et al, Pharmacol.Ther. 88, 281-309, 2000) (Lower urinary tract symptoms – LUTS)

A glikogén lebontás szabályozása harántcsíkolt izomban Neuronális stimulus ß-adrenerg stimulus Izomkontrakció [Ca]i á cAMP á Foszforiláz a-alegyzése Glikogén foszforiláz kináz aktiválás d alegység, CAM cAMP-függő protein kináz aktiválása Glikogén foszforiláz aktiválás Glikogén szintáz gátlás Glikogén lebontás Glikogén szintézis gátlás Glukóz-1-P Glukóz Glukóz-6-P ATP a kontrakcióhoz Tejsav Vazodilatáció

MÁJ – a1 Intracelluláris Ca2+é â Ca-CAM komplex Ca-CAM függő protein kináz aktiválás Glikogén foszforiláz kináz aktiválás Aktiv glikogén foszforiláz Glikogén lebontás Glu-1-P è Glu-6-P èGlu vécukor emelkedés Glikogén szintáz gátlás

Az adrenerg receptor stimulacio fiziologias hatasai (Michelotti et al, Pharmacol.Ther. 88, 281-309, 2000)

Az a2-adrenerg receptorok

a2 receptorok a kolinerg axon terminalison a belben Muszkarin ß kontrakció relaxáció NA ACh a2

02 02 J

Az a1-adrenerg receptorok

Noradrenerg receptorok hatásai Fokozott glikogenolízis Simaizom kontrakció (érfal) a2 Simaizom kontrakció (bél) Lipolízis gátlás Trombocita aggregáció gátlás ß1 Fokozott lipolízis + ino- és kronotróp hatás ß2 Fokozott glikoneogenezis Fokozott glikogenolízis Sima izom relaxáció Bronchus Érfal bél

Enzim aktivitás változás Központi idegrendszer Másodlagos messenger Enzim aktivitás változás Biológiai válasz Központi idegrendszer a1 Ca2+ á ? a2 cAMP â b1,2 cAMP á Hiperpolarizáció Máj Glikogén foszf. akt. Glikogén szint. gátl. Vércukor á b2

R Másodlagos messenger Enzim aktivitás változás Biológiai válasz Érfal, simaizom a1 Ca2+ á Miozin, könnyűlánc kináz aktiválás Kontrakció b2 cAMP á Miozin, könnyűlánc kináz gátlás Bél simaizom b1 Elernyedés Bronchus

Enzim aktivitás változás Biológiai válasz R Másodlagos messenger Enzim aktivitás változás Biológiai válasz Szív b1 cAMP á Ca-csatorna aktiválás Foszfolamban gátlás + inotróp, kronotróp b2 Miozin, könnyűlánc kináz gátlás Elernyedés Harántcsíkolt izom Glikogén foszf. akt. Glikogén szint. gátl. vasodilatatio Zsírszövet Lipáz aktiválás Lipolízis a2 cAMP â Lipáz gátlás

Mi dönti el, hogy egy sejt (szövet) reagál-e egy hormonra (H) vagy neurotranszmitterre (NT)? Az, hogy a sejt rendelkezik e receptorral. A különböző hormonok és a NT-ek receptora specifikus – csak a saját agonistát ismerik fel. SPECIFICITÁS

MEGSZŰNIK A SPECIFICITÁS 2. Miért lehet különböző hormonoknak (és NT-eknek) ugyanazon a szerven azonos hatásuk? Pl: zsírszövetben adrenalin eltérő ACTH receptorok â TG lebontás Azért, mert különböző receptorok azonos G-fehérje rendszeren keresztül, azonos másodlagos meseengereket mobilizálhatnak (A). MEGSZŰNIK A SPECIFICITÁS

pl: Adrenerg ß-receptor è Gs-cAMP é minden szövetben 3. Miért lehet ugyanazon hormonoknak (és NT-eknek), melyek a különböző szövetekben azonos G-fehérjével és másodlagos messengerrel működnek, mégis eltérő hatásuk a különböző szövetekben? pl: Adrenerg ß-receptor è Gs-cAMP é minden szövetben Izomban glikogén mobilizálás szív: pozitív inotróp Azért mert a különböző szövetekben különböző lehet a szubsztrátja ugyanannak a más messengernek illetve az általa aktivált enzimeknek (B) SZÖVETI SPECIFICITÁS

Gs szabályozza a receptor affinitását a ligandumához Gabg (G nukleotid nélkül) hatása a receptorra è nagy affinitású állapot .aGDP nélkül è kis affinitású állapot

A ß-adrenerg receptorok alosztályai

Szív ß1 receptor