EVIDENCE-BASED MEDICINE VIZSGÁLATOK TERVEZÉSE Dr. Dinya Elek Ph.D kurzus, 2005. 02. 03.

EVIDENCE-BASED MEDICINE (EBM) A gyógyító tevékenységet meghatározó tényezők: Mesterektől tanult szakmai fogások, szabályok Saját tanulmányok (elméleti, szakirodalmi ismeretek) EBM Saját tapasztalat A gyógyítás ne a beteg vagy az orvos kárán történjék, hanem tudományosan megalapozott legyen. Ennek az igénynek a rendszere az EBM, a bizonyítékokon alapuló gyógyítás.

Mi az EBM? Megvalósításához három adottság kell (angol minta): a) attitudes: intakt kapcsolat az orvos és betege között, valamint a teamen belül. b) skills: meglegyen a készség, mellyel az összefüggések és következtetések átláthatóvá (transzparencia) tehetők. A transzparencia tényezői: 1. érvényesség: helyesnek bizonyul-e az állítás? 2. jelentőség: az állításnak van-e klinikai jelentősége? 3. alkalmazhatóság: a javaslat alkalmazható-e a betegre? c) knowledge: aki megtanul önkritikusan dönteni, és azt gyakorolja, az állandóan vizsgálni fogja saját teljesítménye minőségét és a beteg szempontjából vett hasznát.

Az EBM nem kivitelezhető, ha nem kívánatos a teljesítmény áttekinthetősége, ha a beteg autonómiája nincsen biztosítva, és ha a medicina etikai szempontjainak csak másodrendű jelentőséget tulajdonítanak. Az EBM arra ösztönzi az orvost, hogy a diagnózist, prognózist és a kezelést illetően is személyesen döntsön. Az EBM a gondolkodási keretet és a metodikát bocsátja rendelkezésre, hogy a döntések megalapozottak legyenek, és végrehajtásuk egy standard és reprodukálható rendszert kövessen.

EBM komponensei Attitudes (Hozzáállás) Skills (Eszközök) Knowledge (Tudás) Betegekhez Információ megtalálásához Információ értékeléséhez Belső bizonyíték Külső bizonyíték Kollégákhoz Információ adatbankból Információ a betegről Mások tudása Klinikai epidemiológia Klinikai tapasztalat Adatbank kezelése Elsajátított tudás

Az EBM fogalma Slackett: ‘EBM-nek nevezzük a betegellátásnak azt a gyakorlatát, amikor a betegről alkotott döntéseinket lelkiismeretesen, határozottan és arra feljogosítva hozzuk meg a jelenleg rendelkezésre álló legjobb (irodalmi, statisztikai, tapasztalati) adatok alapján’. Az EBM korrekt gyakorlata pedig az, ha saját klinikai tapasztalatunkat és szakismeretünket (egyéni komponens) integráljuk az elérhető legjobb, tudományos kutatásokon alapuló irányelvekkel (külső komponens).

EBM egyéni komponense Ide tartozik mindazon szakismeret, szakmai bölcsesség, amelyet az orvos a gyógyító munkája (klinikai tevékenysége) során megszerzett. Ez az eredményes, hatékony diagnosztikai készségben, átgondolt megállapításokban, a beteg szenvedésével, emberi méltóságával szemben tanúsított személyes empátiában és mindig a beteg érdekeit szolgáló döntésekben nyilvánul meg.

EBM külső komponense Azokat az elérhető legjobb külső gyógyítási irányelvek tartalmazza, amelyek klinikailag mérvadó kutatási eredményeken alapulnak. Ezek az eredmények (evidence) gyakran az alaptudományok műhelyeiből, de legfőképpen betegközpontú klinikai vizsgálatokból származnak.

Egyéb EBM megfogalmazások 1. A klinikai kutatások eredményeinek folyamatos és szisztematikus alkalmazását jelenti a mindennapi életben. 2. Az evidenciák rendszeres alkalmazása garanciája a minőségi orvoslásnak. 3. Tudományos módszerekkel igazolt eredményeken alapuló döntéshozatal.

Lehetséges hibák a döntéshozatalban Döntés: elmélet + egyéni tapasztalat alapján. 1. Ellentétes hatás: antiarrhythmiás szerek alkalmazása infarktus után a hirtelen halál megelőzésére. 2. Költség: plazmaferezis + leukoferezis a polymyositis és dermatomyositis-re, mivel csökkentette az izom eredetű enzimek szérum szintjét, valamint a lymphocyta számot.

3. Az egyéni orvosi tudás sohasem teljes, a tévedés lehetősége megmarad. 4. Szakirodalom követése: az információ robbanás a megbízhatatlan, a gyakorlatban nem alkalmazható információk szaporodását is jelenti. Védekezés: a tudományos eredmények kritikus értékelése, szintézise nélkülözhetetlen a helyes következtetések levonásához, a helyes evidenciák nyeréséhez.

Evidencia szintjei Valamely tevékenység, terápia hatása a legmegbíz -hatóbban klinikai epidemiológiai vizsgálatokkal mérhető és értékelhető. A Randomizált Kontrollált Vizsgálatok (RCT) azok, amelyeket nem torzítanak a terápia hatásától független, egyéb tényezők. Ezért a közvetlen klinikai eredményekre koncentrált, jól megtervezett és kivitelezett vizsgálatok jelentik a legmagasabb szintű tudományos bizonyítékot az orvosi döntéshozatalban.

Visszavonás és kimaradás Randomizáció Ismertették-e randomizáció módszerét? Igen: 1 pont Vakság Dupla vak módszert alkalmaztak-e? Megfelelő volt-e a randomizáció módszere? Igen: hozzáadni 1 pontot Nem: levonni 1 pontot Megfelelő volt-e a vakság módszere? Visszavonás és kimaradás Szerepelt-e a visszavonás és a kimaradás leírása? Jadad pontszám

SZINTEK I. Az evidencia legalább egy jól megtervezett RCT vizsgálatból származik. II/a. Nem randomizált, de kontrollált vizsgálatból nyert evidencia. II/b. Kohorsz vagy eset-kontroll vizsgálatból nyert evidencia, amely több centrumból származik (igény). II/c. Az evidencia több különböző időben végzett vizsgálatból származik (intervencióval vagy anélkül). Nem kontrollált vizsgálatból származó forradalmi eredmények is hozhatnak ilyen szintű evidenciát (pl. penicillinkezelés 1940-ben). III. Leíró tanulmányok, szakértői vélemények.

1. Különböző vizsgálatok (ugyanarra a témakörre) eredményei a betegkör jellegzetességei, a vizsgálati feltételek, a diagnosztikai kritériumok, a terápiás módszerek különbségei miatt eltérhetnek. Az egyedi vizsgálatok eredményei önmagukban nem feltétlenül tekinthetők evidenciának. Az eredmények szintetizálása és a torzító hatás kiszűrése szükséges. 2. A terápiás eredmények igazolásának kritériuma a változás mértékének szignifikáns volta. Kis populáción nem mindig lehet a kismértékű hatást igazolni, pedig orvosi szempontból a kicsi hatásnak is fontos jelentősége lehet. Pl. gyermekkori leukémia: sok apró fejlődés együttes hatása hozott átütő sikert.

TUDOMÁNYOS EREDMÉNYEK FORRÁSAI Elsődleges források: Medline, Embase, Current Contents, Science Citation Index, Cochrane Database of Systematic Reviews (CDRS), Internet, Magyar Orvosi Bibliográfia stb. Másodlagos források: Tankönyvek, konzílium stb.

EVIDENCIÁK ÉRTÉKELÉSE Irodalom kutatás Eredmények feldolgozása: eredmények vizsgálati szintek szerinti osztályozása (evidencia szintek megállapítása) 3. Egyes tanulmányok kritikus értékelése: - vizsgálati terv - elemzés - közlés Kiemelt fontosságú: - belső validitás - külső validitás

Tanulmányok validitási szempontjai a) Belső validitás - A betegek és a kontroll személyek kiválasztása random módon történt-e? - A randomizálás titkos volt-e? - A drop-out személyek szerepelnek-e az analízisben, és abban a csoportban elemezték-e őket, ahová a randomizáció során kerültek? - Kettős vak volt-e a vizsgálat? - A kísérleti beavatkozást leszámítva egyformán kezelték-e a két csoportot? - Hasonló volt-e a két csoport a kezelés kezdetén?

b) Külső validitás: - Különbözik-e az általunk kezelni kívánt beteg a tanulmány betegeitől oly mértékben, hogy az eredmény nem alkalmazható? - Mennyire jelentős a potenciális előny a terápia alkalmazásával? - A potenciális előnyök megfelelnek-e a betegeink preferenciáinak?

TERÁPIA HATÁSOSSÁGÁT KIFEJEZŐ TÉNYEZŐK 1. Kockázat kezelés nélkül (kontroll csop.): X (pl. 25%-os a halálozás kezelés nélkül, AR=25%) 2. Kockázat kezeléssel (kezelt csop.): Y (pl. 20%-os a halálozás kezeléssel, AR=20%) 3. Abszolút kockázat csökkentés (Absolut Risk Reduction): |X-Y|=ARR=5% 4. Relatív kockázat (Relativ Risk): Y/X=RR=80% 5. Relatív kockázat csökkentés (Relative Risk Reduction): |X-Y|/X=RRR=20% vagy RRR=1-RR 6. 1 ‘eredményhez’ szükséges kezelt betegek száma (Number of Patients that Nedeed to Be Treated): 1/|X-Y|=NNT=20

7. Esélyhányados (OR) 8. Number Needed to Harm (NNH): 1 nemkívánatos esemény bekövetkeztéhez szükséges esetszám 9. Konfidencia intervallum: RR és OR

EVIDENCIÁK SZINTÉZISE a) Evidencia tábla: összefoglaljuk az összegyűjtött közlemények legfontosabb adatait: tanulmány típusát, a minta jellemzőit (nem, kor stb), az értékelendő beavatkozást, az eredményt jelző változókat, a validitást befolyásoló tényezőket, kommentárt, a tanulmányok szubjektív értékelését is megadjuk. Ha a hatás kicsi, akkor a tábla nem elegendő és formális evidencia szintézisre van szükség, ilyen a metaanalízis.

b) Egyensúlyi tábla (balance sheet): a tábla az előnyök, ártalmak és költségek közötti kapcsolat megismerését segíti.

Colorectalis tumor szűrése nagy rizikójú 50-70 éves férfiaknál JAMA 1990,263/18 Eddy, D.M. Kimenetel Szűrés nélkül Széklet-vér vizs. évente Szigmoidoszk. 3 évente Szűrés okozta különbség Előnyök Tumor valószínűsége Tu. miatti halál Tu. felism. tünetek révén 10,3% 5,3% 0,1% 7,3% 2,9% 0,03% -3% -2,4% -0,07% Ártalmak Tévesen poz.széklet-vér Perforatio veszélye Kellemetlenségek Széklet-vér Szigmoidoszkópia 0% - 40% 0,3% 26 alkalom 9 alkalom +40% +0,3% Költségek Kezelés Összesen 1155 $ 643 $ 1106 $ 1749 $ -49 $ 594 $

Gazdasági elemzés fogalmai Költség-eredményesség (cost-effectiveness): valamilyen egészségi eredmény elérése melyik kezelési alternatívával érhető el a legkisebb költséggel. Költség-előny (cost-benifit): az ellátás minden eredményét költségek formájában fejezi ki. Az ellátás során a cél az optimális hatást nyújtó, a legkevesebb mellékhatással járó és a leginkább költség-hatékony eljárások alkalmazása, amelyek megfelelnek a betegek preferenciáinak is. A célok között gyakran kompromisszumot kell kötni. Költség-haszon (cost-utility): a költség-eredményességi vizsgálat speciális formájaként az egészségi eredményt életminőségre számított életévekben fejezi ki. A számításoknál a beteg preferenciái kerülnek előtérbe ( az életminőség értékelése önkitöltős kérdőíveken alapul).

EBM alkalmazásának lehetőségei Valamely probléma megoldására irányuló evidenciák felkutatása szakmai felkészültséget és komoly időt igényel. Kérdés: hogyan kerülhet sor a kutatási eredményeknek a napi gyakorlatban való alkalmazására? Megoldás: - idő kipréselése - szakmai munkacsoportok - szakmai kollégiumok

Milyen lépésben alkalmazzuk az EBM-et? Először el kell sajátítani azt a képességet, hogy klinikailag jelentős és megválaszolható kérdést tegyünk fel. Meg kell találni a kérdés megválaszolásához szükséges külső bizonyítékot (evidence). Modern információs források (adatbankok) használata.

3. A megtalált bizonyíték kritikus értékelése: kapott adatok érvényessége, klinikai jelentősége, milyen mértékben használható az adott beteg esetén. Szisztematikus hibák behatárolhatják a kapott adatok érvényességét (meg kell tanulni a ezen hibák felismerését)! 4. A talált és validált külső bizonyíték, valamint az orvos belső bizonyíték-rendszerének integrációja. 5. A kapott eredményt a beteg szempontjából kell kritikusan értékelni. Az EBM megvalósításához az ‘attitude, skills and knowledge’ is szükséges! Az átláthatóság (transparence)és a bizonyítottság (evidence) azok a kritériumok, amelyeket az orvosi szakmában integrálni kell.

Klinikai vizsgálatok tervezése 1. Randomizáció (egyes beavatkozások hatásosságának vizsgálatára) : - betegek véletlenszerűen kerülnek kezelési csoportba - fajtái: randomizációs lista alapján számot kap a beteg - stratificatio (alcsoportok kialakítása) - célja: eredmény torzulásának elkerülése 2. Vizsgálati fázisok: I. fázisú vizsgálat: egészséges (20-30 főnyi) önkénteseken végzik. Célja, annak megállapítása, hogy mekkora az a dózis, amit mellékhatás nélkül elvisel a beteg, illetve a hatóanyag farmakokinetikájának vizsgálata II. fázisú vizsgálat: során a kísérleti gyógyszert először vizsgálják betegen, annak megállapítására, hogy a szer hatásos-e a kiválasztott indikációban, mi az optimális dozírozás, stb.

III. fázisú vizsgálat:feladata, relatíve nagyobb számú (több ezer) betegen a gyógyszer terápiás hatékonyságának bizonyítása. Eredménye alapján megtörténhet a készítmény törzskönyvezése. IV. fázisú vizsgálat:célja pl. a készítmény megismertetése egy adott országban (promóció), esetleg további ellenőrzése a biztonságos alkalmazásnak, stb. A gyógyszer szintézisétől a forgalomba kerülésig eltelhet 10-15 év is. A kifejlesztési költség eléri a 800 millió dollárt. 3. Rizikófaktorok vizsgálata: prospektív kohorsz vizsgálatok

Klinikai vizsgálati tervek Összehasonlító vagy kontrollált vizsgálatok: Metódus: prospektív retrospektív Csoportok kialakítása Párhuzamos csoportok kialakítása Párillesztés (párok, kialakítása - matched pairs) Keresztezett vizsgálat (cross over study) (Bevezető periódus - run-in/kimosási periódus - wash-out) Latin négyzetes elrendezés Szekvenciális elrendezés

Nyílt vizsgálat: a beteg felvilágosítást kap Kontrollcsoport kezelése: Vak vizsgálat: egyszeri vak (single blind) kettősvak (double blind) Nyílt vizsgálat: a beteg felvilágosítást kap Kontrollcsoport kezelése: - referens gyógyszer - placebo - nem kap kezelést

XXI. század : a gyógyítás vége Simon Kornél, OH, 143. Évf. 5 XXI.század : a gyógyítás vége Simon Kornél, OH, 143. Évf. 5. Szám, 249-251 A finanszírozási rendszer: a gazdaságossági szempontok –mint általános rendező elv – soha sem előzhetik meg a szakmai szempontokat: a gyógyítás betegcentrikussága kötelező módon prioritást kell hogy élvezzen minden más érdekkel szemben. A gyógyszeripar térhódítása: megatrial, ‘csoportgyógyítás’, a gyógyítás betegközpontúságát veszélyezteti. A klinikai gyógyító tevékenység specializálódása: holisztikus, pszichoszomatikus gyógyítás helyett ‘rész-szomatikus’ gyógyítás.

Ajánlott irodalmak Sackett Dl, Richardson WS, Rosenberg W, Hayenes RB: Evidence-based Medicine. How to practice and teach EBM 1997 (Budapest, Golden Book Kiadó, 1999) 2. Cochrane AL: Effectivness and Efficiency 1972