Gyulladás, a károsodott szövet gyógyulása KÓRTANI ÉS KLINIKAI ALAPISMERETEK IV. éves gyógyszerészhallgatók részére Semmelweis Egyetem Budapest NET barna terem 2010 szeptember 13. Gyulladás, a károsodott szövet gyógyulása Dr. Finta Ervin Főv. Önk. Szent Imre Kórház Belgyógyászati Szakmák Mátrix Intézete Nefrológia-hipertónia profil

Gyulladás Mi a gyulladás? A gyulladás a vascularizált szövetek irritációra, helyi ártalomra adott válaszreakciója. Védekező reakció, amely a káros behatás eltávolítására irányul, ugyanakkor elindítja a gyógyulási folyamatot is. Mi okozhat gyulladást? Bármilyen tényező, amely sejt-, illetve szövetelhalást okoz. Mechanikus sérülések (vágás, zúzódás, törés) kémiai anyagok hőmérsékleti behatások (égés, fagyás) ionizáló sugárzás mikroorganizmusok (baktériumok, vírusok) érszűkület, érelzáródás miatti szövetelhalás…

A gyulladásos válaszreakció biológiai célszerűsége A SZERVEZET INTEGRITÁSÁNAK MEGŐRZÉSE: A szövetkárosodás tovaterjedésének megaka-dályozása A kórokozó eltávolítása és ártalmatlanná tétele A károsodott szövetrészek eltávolítása a gyógyulás, szövetújdonképződés elindítása

A folyamatban közreműködnek Plazmafehérjék A vér alakos elemei Proteolítikus kaszkád: véralvadás, kinin, fibrinolízis A vér alakos elemei Neutrofil-, eozinofil-, bazofil granulociták, monociták, limfociták, vérlemezkék A kötőszövet alakos elemei Hízósejtek, fibroblasztok, makrofágok, limfociták Vérerek Endothelium, bazálmembrán, simaizomsejtek

A folyamatban közreműködnek Celluláris és extracelluláris mátrixfehérjék Fibronektin, laminin, kollagén, enactin, tenascin, proteoglikánok stb. Specifikus mediátorok Korai mediátorok  a résztvevők dúsítása Késői mediátorok  a restitució biztosítása

Gyulladás Mi történik a gyulladás során? Sejtkárosodás – mediátor felszabadulás – fehérvérsejtek érkezése – értágulat – ödémaképződés – kiváltó tényező eliminálása – szövet regeneráció Egyértelműen hasznos a gyulladás? Hasznos, Összefügg a gyógyulással: eliminálja az ártalmas tényezőt és indítja a helyreállítást-a gyógyulást Káros változások is kísérhetik: Túlérzékenységi reakció, vesekárosodás, torzító hegek, ízületi mozgást gátló kötőszövet proliferáció, erős fájdalom Mindezek indokolják a gyulladáscsökkentők használatát!!!

Gyulladás Hogyan csoportosíthatjuk a gyulladásos folyamatokat? Időtartam szerint heveny (akut), max néhány napig tart idült, (krónikus), akár évekig is tarthat A gyulladás jellege szerint Savós (serosus) Fibrines (fibrinosus) Gennyes (purulens) Üszkös (gangrenás) Vérzéses (haemorrhagiás)

Akut gyulladásos reakció Helyi reakció Szisztémás reakció klasszikus tünetek akut fázis reakció, láz, leukocytosis stb.

Az akut gyulladás helyi tünetei VÖRÖSSÉG rubor FUNKCIÓCSÖKKENÉS functio laesa MELEGEDÉS calor DUZZADÁS tumor FÁJDALOM dolor

TÖRTÉNÉS (Vascularis és cellularis történések) Mediátor felszabadulás Értágulat (vasodilatatio) Fokozott véráramlás Folyadék kilépés (permeabilitás) Sejtvándorlás (chemotaxis) Sejt anyagcsere fokozódás TÜNET MELEGEDÉS Calor VÖRÖSSÉG Rubor DUZZADÁS Tumor FÁJDALOM Dolor

Szövetsérülés Gyulladás folyamatábra mediátorok felszabadulása lokális hatás céljára (histamin, kininek, PG-ok,LT-k, complement…) Leukocytózist indukáló faktor felszabadulása (szisztémás hatás) Fokozott fvs képződés Celluláris reakciók Fokozott kapilláris permeabilitás Chemotaxis fvs-t vonz FVS-ek Migratioja a sérüléshez Vazodilatáció Margináció (fvs kitapad a kapillárisfalhoz) Fokozott vér- áramlás a sérült területre Folyadék kilépés a kapillárisokból (exudátum) Véráramlás lassul Diapedesis (fvs kilépés a kapillárisfalon) erythema (VÖRÖSSÉG) MELEGEDÉS Fagocitózis (elhalt sejtek és kórokozók) Tápanyagok és O2 a regenerációhoz Fehérjedús folyadék felszaporodás Alvadási fehérjék a vérből (fibrinogén…) Vaszkuláris reaciók Genny keletkezhet Metabolizmus fokozódik Ödéma (DUZZADÁS) FÁJDALOM Demarkáció Szövettörmelék elszállítása Alapot teremt a regeneráció további lépéseihez

Vaszkuláris reakciók

Vaszkuláris reakciók

Celluláris reakciók margination transmigration chemotaxis

Celluláris reakciók fagocitózis degranuláció Neutrophils migrate from blood vessels to the inflamed tissue via chemotaxis, where they remove pathogens through phagocytosis and degranulation migráció neutrophil

Celluláris reakciók Opszoninok

Celluláris reakciók Opszonizáció

Celluláris reakciók Felismerés és kapcsolódás Adhézió

Celluláris reakciók bekebelezés Fagoszóma képződés

Celluláris reakciók degradáció The phagosome moves deeper into the cell, and fuses with a lysosome, forming a phago-lysosome. These contain hydrogen peroxide, active oxygen species (free radicals), peroxidase, lysozyme and hydrolytic enzymes. This is known as the oxidative burst, and leads to digestion of the phagolysosomal contents, after which they are eliminated by exocytosis.

Mediátorok és kaszkád rendszerek

Plazma kaszkád rendszerek komplement rendszer pathogenek eltávolítását segíti (opszonizáció, fagocitózis) C3a és C5a hisztamin felszabadulás révén vazodilatációt segít C5a kemotaxist segít kinin rendszer vasodilatator fehérjéket szintetizál koagulatios rendszer (véralvadási kaszkád) protektív protein gyűrűt képez a sérülés körül fibrinolysis rendszer a koagulatios rendszer ellen hat, gátolja az alvadást gyulladásos mediátorokat képez.

Plazma eredetű mediátorok Bradikinin vasodilatiot okoz, vascularis permeabilitást növel, simaizom tónust növel, gyulladásos fájdalom létrehozás Komplement rendszer vasodilatio pathogenek eltávolítását segíti (opszonizáció) növeli a permeabilitást segíti a kemotaxist aktiválódás: klasszikus út (immunkomplexek) alternatív út (kórokozó poliszaharidjai)

Sejt eredetű mediátorok Hisztamin, szerotonin Hízósejtekből, basophil granulocytákból és aggregálódó vérlemezkékből szabadul fel Értágító és permeabilitás növelő hatás Arachidonsav metabolitok prostaglandinok: értágulat, ödéma, fájdalom, láz Leukotriene B4 leukocyta adhesio, activatio, kemotaxis Leukotriene C4 D4 E4 permeabilitás növelés, bronchoconstrictor Lysosomalis enzimek Neutrophil granulocyták és monocyták granulumaiból szabadul fel Szövetpusztító és érfal permeabilitás fokozó hatás

Sejt eredetű mediátorok Citokinek, TNF, IL-1 aktivált makrophagokból szabadulnak fel, Részt vesznek az akut fázis reakcióban Serkentik a kötőszöveti sejtek proliferációját és a kollagén szintézist Toxikus oxigén metabolitok Fagociták enzimjei által létrehozott szövetpusztító és permeabilitást fokozók PAF (platelet activating factor) leukocitákban és endothel sejtekben képződik Vérlemezke aktiváció Érfal permeabilitás növelés Granulocyta adhézió és kemotaxis Prostaglandin és leukotrién szintézis fokozás

vérlemezkék Sérülés hízósejt neutrophil makrofág Ér

A gyulladás általános hatásai Akut fázis reakció Láz Leukocytosis (v. leukopenia) Lassú hullámú alvásszakasz megnyúlása Fokozott fehérjebontás Hypotonia Komplement, akut fázis fehérjék és alvadási faktorok fokozott szintézise a májban A gyulladás nemcsak az érintett szövetben, vagy szervben vált ki jellegzetes reakciót, hanem kisebb-na gyobb mértékben az egész szervezetet érintő hatásokat is előidéz. A tünetegyüttest akut fázis reakciónak nevezzük. Jellegzetes példája a mandulagyulladást kísérő láz és hidegrázás, valamint a z olyan általános tünetek, mint étvágytalanság, rossz közérzet, elesettség.

A láz pathomecha-nizmusa Gyulladás, toxinok, immunkoplexek, tumor stb. IL-1/TNF IL-6 Hypothalamus Prosztaglandin (E2) Vazomotor központ Szimpatikus idegrendszer Érösszehúzódás (bőr) Hőleadás Láz A láz pathomecha-nizmusa

Krónikus gyulladás A krónikus gyulladást az egyidejűleg zajló aktiv gyulladás, szövetpusztulás és regeneráció jellemzi. Nem jellemzőek az akut gyulladás klasszikus tünetei, helyettük mononuclearis sejtek infiltrációja (monocyta, macrophag, lymphocyta, plazmasejt), szövetpusztulás és regeneráció angiogenesis és fibrosis). Endogén okok Perzisztáló, v. ismétlődő akut gyulladás Autoimmun betegségek Exogén okok bacterialis infectio, (Mycobacterium tuberculosis) Nem lebomló idegen anyagok jelenléte (silicosis)

Az akut és krónikus gyulladás összehasonlítása Okozója Pathogének, sérült szövetek Persistáló akut gyulladás nem-eliminálható pathogének, persistáló idegen testek, autoimmun reakciók Szereplő sejttípusok Neutrophilek Mononuclearis sejtek (monocyták, macrophagok, lymphocyták, plazmasejtek), fibroblastok Fő mediatorok Vazoaktiv aminok, eicosanoidok IFN-γ és egyéb cytokinek, növekedési faktorok, reactiv oxygen gyökök, hydrolyticus enzimek Megjelenés Azonnali Késleltetett Tartam Néhány nap Hónapok, évek Kimenetel Gyógyulás, tályog, Krónikus gyulladás Szövetpusztulás, fibrózis

Ödéma

Ödéma Kórosan nagy mennyiségű folyadék felhalmozódása a szövetekben- az interstitialis térben

Starling egyenlet (folyadékáramlás mértéke a semipermeábilis hártyákon): Qf = K /(Pc – Pi) Az interstitialis folyadék képződése az osmoticus és hydrostaticus nyomás egyensúlyától függ, ezek ellentétes irányban hatnak a félig áteresztő kapillaris falakon.

Ödémaképződés okai I. Megnövekedett hydrostaticus nyomás A vénákban szívelégtelenség cirrhosis venás obstructio Az arteriolákban acut gyulladás Hydrostatic pressure Oncotic pressure

Ödémaképződés okai II. Megnövekedett oncoticus nyomás az erek körül gyulladás Csökkent oncoticus nyomás (a vérben) Cirrhosis Malnutritio Nephrosis-syndroma (protein vesztés a vizelettel) Hydrostatic pressure anything that increases oncotic pressure outside blood vessels (for example inflammation), or reduces oncotic pressure in the blood (states of low plasma osmolality, for example cirrhosis) will cause edema Oncotic pressure

Ödémaképződés okai III. Nyirokáramlás akadályozottsága Infectio (pl elephantiasis) Daganat Fibrosis pl. műtét után Nyirokér destrukció irradiáció során Hydrostatic pressure Abnormal removal of interstitial fluid is caused by obstruction of the lymphatic system, for example due to pressure from a cancer or enlarged lymph nodes, destruction of lymph vessels by radiotherapy, or infiltration of the lymphatics by infection such as elephantiasis Oncotic pressure

Ödémaképződés okai IV. Fokozott kapilláris permeabilitás (gyulladásos mediatorok) Allergiás reakciók angioedema Toxicus gázok (tüdő oedema) Hydrostatic pressure Oncotic pressure Capillary wall permeability

Szövet gyógyulás

Szövet gyógyulás - alapok A sérült szövet kicserélése élő szövettel Helyreállítás- Regeneráció (az eredeti szövet sejtjeinek újdonképzése) Javítás (granulációs szövettel való helyettesítés, amely kötőszövetté érik)

Szövet gyógyulás - alapok Sejtjeik regenerációs potenciálja (proliferatív kapacitás) szempontjából csoportosíthatjuk a szöveteket Labilis – életük során folyamatosan újraképződnek, pótolják az elpusztultakat bőr, GI tractus epithel sejtjei, vér alakos elemek, lymphocyták Permanens – Nem képes regenerálódni idegsejtek, szívizom sejtek, harántcsíkolt izom sejtek, porc Stabilis – regeneráció képesek, ha a vázszerkezetük intakt Osztódóképességük kicsi, de ingerek hatására meggyorsul Csonttörés után a csont sejtjei

A szövet gyógyulás fázisai Gyulladásos fázis Proliferatív fázis Érési és remodeling fázis

Szövet gyógyulás – Gyulladásos fázis Thrombocyta aktiváció Coagulatio Inflammatio Baktériumok és törmelékek eltávolítása Proliferatív fázist indító mediátorok felszabadulása epithelium Connective tissue collagen fibroblasts vessels

Szövet gyógyulás – proliferatív fázis angiogenesis, collagen depositio, granulatios szövet keletkezés, epithelializáció, seb contractio

Szövet gyógyulás – remodeling fázis Érés és remodeling fázisa Collagen remodellálódás Felesleges sejtek apotosisa In the maturation and remodeling phase, collagen is remodeled and realigned along tension lines and cells that are no longer needed are removed by apoptosis.

A gyulladás kimenetele A károsodásra adott gyulladásos válasz Stimulus rögtön megszűnt Stimulus nem szűnt meg Nincs- v minimális sejtnecrosis Kifejezett sejtnecrosis Exudatum felszívódik Exudatum szervül Stabilis, v labilis sejtek Permanens sejtek alapváz intakt alapváz sérült regeneráció hegesedés regeneráció hegesedés hegesedés Fibrinopurulens pericarditis Lobaris pneumonia Bacteriális tályog napégés Szívinfarktus

Fájdalom Fantasy.agava.ru

Fájdalom a szervezetet ért káros inger által kiváltott vészjelző, kellemetlen élmény Védekező-elhárító reflex alapja Biztosítja a sérült testrész nyugalmát a gyógyuláshoz Diagnosztikai jelentőség

Fájdalom - csoportosítás Akut Általában adott történéshez kapcsolható Általában napokon-heteken belül szűnik Általában nociceptiv Krónikus Nem biztos, hogy kapcsolható adott eseményhez Lehet multifactorialis Meghatározhatatlan ideig tarthat

Nociceptiv fájdalom Nociceptiv fájdalom intact mechanicai, kémiai, thermo nociceptorok direct stimulációja elektromos ingerület terjedése normálisan funkcionáló idegekben 2 csoportra osztható Szomatikus fájdalom Bőr, kötőszövetek, izom, csont Szomatikus idegrendszer stimulatioja miatt A betegek könnyen lokalizálják, éles, v nyomó, v görcsös fájdalomként írják le Viscerális fájdalom Szív, tüdő, GI, v GU tractus autonom idegrendszer stimulációja miatt A betegek nehezebben lokalizálják és nehezebben jellemzik Nociceptiv fájdalom általában jól reagál minor v major analgetikumokra

Neuropathiás fájdalom A neuropathiás fájdalom központi-vagy perifériás idegrendszer funkciózavarából ered, okai: Compressio, Vongálás, Infiltratio, Ischemia, Metabolicus zavar Különböző alcsoportjai pl: Peripheriás idegrendszeriek (pl. fájdalmas neuroma) Központi idegrendszeri eredetűek (pl. fantom fájdalom) Complex regionalis fájdalom syndromák (reflex sympathicus dystrophiák) Csoportosíthatók syndroma szerint is: (pl. fájdalmas polyneuropathia, fantom fájdalom, postherpeszes neuropatia, etc) A betegek égő, szúró, elektromos nyilalló érzésként írják le A fájdalom intenzitása meghaladhatja a látható károsodás fokát Adjuváns fájdalomcsillapítókat alkalmazunk (tricyclicus antidepresszáns, anticonvulsivum, antiarrhythmicumok, etc) gyakran kombinációban a fájdalomcsillapítókkal

Gyulladásgátló gyógyszerek Csoportosítás Külsőleg a bőr felszínén alkalmazható krémek, gélek a bőrbe masszírozva eljutnak a mélyebb területekre és ott fejtik ki hatásukat. Elsősorban ízületeknél, illetve a deréktájon hatásosak, mert ezeken a testrészeken a fájdalmas ízületek közvetlenül a bőr felszíne alatt helyezkednek el. Belsőleg szájon át beszedhető gyulladásgátlók általában több területre kiterjedő, erős, illetve hosszantartó vagy krónikus gyulladásos megbetegedésekben alkalmazzák.

Gyulladásgátló gyógyszerek Csoportosítás Nemszteroid gyulladásgátlók (NSAIDs) Cyclooxygenase gátlás - csökken a PG- és LT-termelés, emiatt csökken: a granulocyták kemotaxisa és az érpermeabilitás növekedése Mellékhatás: gyomorfekély, (infarktus. COX2 gátlók?), analgetikum nephropathia Szteroidok (glukokortikoidok) Sejtmag szinten hatnak, transzkripciós faktorokat gátolnak: AP-1, NF-κB lényeges a foszfolipáz-A2 gátlása csökken a PG- és LT-termelés, emiatt csökken: gátolja a cytokinek és gyulladásos enzimek transzkripcióját: COX Mellékhatások: Diabetes, gyomofekély, hypertonia, saját steroid rendszerek suppressioja

hanem tőlünk is, akik a beteggel törődünk. Búcsúzóul… A gyulladás a szervezet legfontosabb védekező folyamata, de végső kimenete nemcsak a kórokozótól, az érintett szervtől, az immunrendszer állapotától függ, hanem tőlünk is, akik a beteggel törődünk.

Köszönöm megtisztelő figyelmüket! Finta Ervin Szent Imre Kórház Budapest Nefrológia-hipertónia profil ervin.finta@gmail.com