DAGANATOS BETEGSÉGEK GYÓGYSZEREI I. Tábi Tamás Gyógyszerhatástani Intézet

DAGANATKÉPZŐDÉS Iniciáció: kijavítatlan mutáció – fokozott osztódási hajlam Karcinogének: kémiai, fizikai, biológiai Promóció: klonális proliferáció – premalignus elváltozás Epigenetikus faktorok, kokarcinogének További mutációk – többszörös genetikai hiba Transzformáció: malignus átalakulás „Kulcs” mutáció Progresszió: klinikai daganat kialakulása. További mutációk – heterogenitás, genetikai instabilitás

MALIGNUS DAGANATOK Malignus mutációs helyek: Proto-onkogének – onkogén aktiváció (domináns) Tumorszuppresszor gének – csökkent funkció (recesszív) DNS repair – károsodás

MALIGNUS DAGANATOK Malignus tulajdonságok: Kontrollálatlan osztódás: hiba a sejtciklus szabályozásában hiba az apoptotikus programban Dedifferenciálódás funkcióvesztés nagy mutációs ráta Invazív tulajdonság kontakt gátlás hiánya mátrix metalloproteázok és angiogén faktorok termelése Metastasis képzés szöveti szabályozás elvesztése A legtöbb daganatos sejtnek nincs szüksége külső növekedési tényezőkre, növekedési önstimuláció alakul ki

TUMOR NÖVEKEDÉS Exponenciális fázis: Sejtduplázódás Solid tumorok esetén csak a korai szakaszban további 10 osztódás: 240 ~ 1012 sejt ~ 1 dm3 – halál 30 osztódás: 230 ~ 109 sejt ~ 1 cm3 – diagnózis

TUMOR NÖVEKEDÉS Exponenciális fázis: Lelassult növekedés fázisa: Sejtduplázódás Solid tumorok esetén csak a korai szakaszban Lelassult növekedés fázisa: A solid tumor kinövi a vérkeringését – hipoxiás nekrózis „A” frakció – növekedési frakció „B” frakció – átmenetileg nyugvó sejtek „C” frakció – véglegesen nyugvó sejtek

„LOG KILL” HIPOTÉZIS A terápia egy adott dózisa a sejtek egy konstans hányadát pusztítja el A dózisintenzitást a mellékhatások korlátozzák Ismételt adagolás a regeneráció fázisában Palliatív kezelés Kuratív kezelés Adjuváns kezelés

} DAGANAT TERÁPIA Lokális terápia: Szisztémás terápia: Sebészi kezelés Besugárzás Szisztémás terápia: Kemoterápia Hormonterápia Biológiai terápia – citotoxikus szerek citosztatikus szerek } Szisztémás terápia alkalmazása: Önálló (indukciós, konszolidációs, fenntartó) Adjuváns kezelés Neoadjuváns kezelés

DAGANAT TERÁPIA Alapelvek: Kombinációs kemoterápia: Korai agresszív kezelés Helyi kezelés a daganat fő tömegének eltávolítására Szisztémás kezelés a mikroáttétek elpusztítására Kombinációs kemoterápia: Többféle támadáspont – additív vagy szinergista hatás Különböző dózis korlátozó toxicitás Lassabb rezisztencia kialakulás Adagolási protokollok: Intermittáló nagy dózisok Normál szövet (pl. csontvelő) regenerációja – rescue Ismételt adagolás a tumor regenerációja alatt nagyobb növekedési frakció – érzékenyebb a kezelésre tumorsejt-szám csökkenés A korai kezelés fontos, mert viszonylag kevés a daganatos sejt, kicsi a heterogenitás, nagy a növekedési frakció.

CITOTOXIKUS SZEREK SZELEKTIVITÁSA Az intenzíven osztódó sejtek károsítása: Fázis specifikus szerek S-fázis specifikus – antimetabolitok G2-fázis specifikus – bleomycin M-fázis specifikus – vinca alkaloidok Ciklus specifikus szerek – alkiláló szerek Nem-ciklus specifikus szerek – besugárzás, purinok Egyéb tényezők: Gyorsabb aktiváció Lassabb inaktiváció Kevésbé hatékony DNS repair

CITOTOXIKUS SZEREK MELLÉKHATÁSAI Az intenzíven osztódó sejtek károsítása: Csontvelő-károsodás – ált. dózis limitáló Nyálkahártya károsodás – mucositis, stomatitis, diarrhoea Bőr károsodása – hajhullás, dermatitis, fekélyek Ivarsejtképzés károsodása – sterilitás Fejlődő szövetek károsítása – teratogenitás Egyéb toxikus hatások: CRTZ izgatása – hányinger, hányás Helyi irritáns, toxikus hatás – vénagyulladás Egyéb specifikus mellékhatások

CITOTOXIKUS SZEREK - REZISZTENCIA Mechanizmus: Csökkent felvétel Csökkent aktiváció – antimetabolitok Fokozott inaktiváció – antimetabolitok, alkiláló szerek Fokozott efflux (MDR) – növényi anyagok, antraciklinek Target megváltozása Fokozott repair – DNS károsító szerek Kerülőutak aktivációja – antimetabolitok Apoptózis elmaradás

CITOTOXIKUS SZEREK

ANTIMETABOLITOK Hatásmechanizmus: Rezisztencia: Nukleotid bázis / nukleozid vagy folát analógok Nukleozid / nukleotid / nukleinsav szintézis gátlás Apoptózis indukció S-fázis specifikus hatás Rezisztencia: Csökkent felvétel a daganatsejtbe Csökkent aktiváció Fokozott inaktiváció Target változása Kerülőutak aktivációja Apoptózis elmaradás

PURIN ANTIMETABOLITOK 6-MERCAPTOPURIN, AZATHIOPRIN Hatásmechanizmus: nukleotidként De novo purin szintézis gátlása Purinok egymásba alakulásának gátlása Beépülés a DNS/RNS-be – non-sense nukleinsavak FLUDARABIN Hatásmechanizmus: nukleotidként Ribonukleotid-reduktáz, DNS/RNS-polimeráz gátlás S-fázis specifikus hatás, de Nem-ciklus specifikus hatás lymphoid sejtekre HGPRT – hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz A T-IMP az ATP-hez és a GTP-hez hasonlóan feed back gátolja a de novo purin szintézist. DLT: myelosuppressio A tiopurin-S-metil-transzferáz enzim is részt vesz a tiopurinok metabolizmusában, az enzim polimorf, defektív forma dóziscsökkentést igényel. Alkalmazás: főleg per os A 6-MP és az azathioprin hatását jelentősen fokozza az allopurinol, mivel gátolja a metabolizmusukat – dózis csökkentés 1/3-ra. Neurotoxicitás: perifériás neuropathia, somnolencia, hallászav., mentális zav., görcsök. Az emetogén potenciálja igen alacsony. Toxicitás: Csontvelő-károsodás Klinikai alkalmazás: CLL, lymphomák

FOLSAV ANTAGONISTÁK TS GARFT DHFR RALTITREXED METHOTREXAT PEMETREXED Pirimidin (timidin) Purin dUDP dTDP GAR FGAR Formil- THF DHF Formil- THF DHF TS GARFT DHFR GARFT: Glicinamid-ribonukleotid-formil-transzferáz RALTITREXED METHOTREXAT PEMETREXED

FOLSAV ANTAGONISTÁK METHOTREXAT Hatásmechanizmus: Rezisztencia: Aktív transzport, poliglutamiláció DHFR gátlás Timidilát hiányos apoptózis S-fázis specifikus hatás Rezisztencia: Csökkent felvétel a sejtbe – nagy dózisú terápia Toxicitás: Csontvelő-károsodás – leukovorin rescue Hányinger-hányás, hasmenés, hajhullás Vesekárosodás, tüdőfibrózis, májkárosodás A leukovorin rescue nem érinti a hatékonyságot, mivel a nagy dózisú terápia oka általában a folát tranaszporter hiány a daganatban, így a rescue szer ide nem jut be. Tüdőfibrózis (allergiás) és májkárosodás (cirrhosis) főleg tartós terápia esetén alakul ki. A vesekárosodás crystalluria miatt alakul ki nagy dózisú terápia esetén, fontos a megfelelő hidráció és a vizelet alkalizálása. Savas gyógyszerek (NSAID, szulfonamidok) gátolhatják az exkréciót, így növelhetik a toxicitást (+ leszorítás a plazmafehérjéről). Intratekális adagolás esetén CNS gyulladás alakulhat ki. Az egyik leggyakrabban alkalmazott daganatellenes szer, igen széles spektrummal. Klinikai alkalmazás: Vérképzőszervi daganatok, solid tumorok, osteosarcoma Immunszuppresszió, gyulladáscsökkentő – RA, psoriasis

FOLSAV ANTAGONISTÁK RALTITREXED Hatásmechanizmus: Toxicitás: Aktív transzport, poliglutamiláció TS gátlás Timidilát hiányos apoptózis S-fázis specifikus hatás Toxicitás: Csontvelő-károsodás Hányinger-hányás, hasmenés Klinikai alkalmazás: Előrehaladott colorectalis c.

FOLSAV ANTAGONISTÁK PEMETREXED Hatásmechanizmus: Toxicitás: Aktív transzport, poliglutamiláció DHFR-, TS- és GARFT gátlás Toxicitás: Csontvelő-károsodás – folsav és B12 vitamin pótlás Hányinger-hányás, hasmenés, mucositis / stomatitis Bőrkiütés Klinikai alkalmazás: Tüdő daganatok A többszörös enzimgátlás csökkenti a rezisztencia kialakulását. Az elsődleges hatás valószínűleg itt is a timidilát szintézis gátlása. A bőrkiütések megelőzésére célszerű szteroid adása. Nagy dózis esetén szükség lehet leukovorin rescue-ra. Tüdő daganatok (NSCLC és pleuralis mesothelioma)

PIRIMIDIN ANALÓGOK FLUOROURACIL (5-FU), CAPECITABIN, TEGAFUR TS Hatásmechanizmus: dUDP dTDP Aktiváció nukleotiddá Irreverzibilis TS gátlás – leukovorin augmentáció Timidilát hiányos apoptózis Beépül az RNS-be (és DNS-be) G1- és S-fázis specifikus hatás Formil- THF DHF TS Folyamatos infúzióban jelentősebb a TS gátlás, bolus esetén inkább az RNS szintézis károsodik. Az orális analógok elnyújtott vérszintet adnak, így a folyamatos infúzióhoz hasonló a hatásuk. A TS gátlás csak THF jelenlétében válik teljessé és kovalenssé.

PIRIMIDIN ANALÓGOK FLUOROURACIL (5-FU), CAPECITABIN, TEGAFUR Toxicitás: Mucositis / stomatitis, hasmenés Kéz-láb szindróma Csontvelő-károsodás Klinikai alkalmazás: Colorectalis c., és egyéb GIT tumorok (gyomor, pancreas) Emlő daganat, fej-nyak tumorok Bőrdaganatok – lokális alkalmazás A 5-FU metabolizmusában a dihidropirimidin-dehidrogenáz vesz részt, ami polimorf, defektív enzim esetén jelentősen nő a toxicitás. A hányinger-hányás ritka. A MS elsősorban bolus injekció esetén jelentős. Folyamatos infúzió esetén a súlyos diarrhoea a DLT, amit a leukovorin tovább emel. Az orális analógok bizonyos tumorokban jelentősebb mértékben aktiválódnak, mivel a tumorokban jelentrősebb a timidinfoszforiláz aktivitás, így kevésbé toxikusabb. A capecitabin kevésbé MS, mint az 5-FU, de erős hasmenést okoz.

PIRIMIDIN ANALÓGOK CYTARABIN Hatásmechanizmus: Toxicitás: Aktiváció nukleotiddá Inaktiváció – dezamináz, tumor kevésbé DNS-polimeráz gátlás Beépül a DNS-be és láncterminációt okoz S-fázis specifikus hatás Toxicitás: Csontvelő-károsodás Hányinger-hányás, mucositis Neurotoxicitás – nagy dózis vagy intratekális alkalmazás Az alpha és beta polimerázt is gátolja, így a szintézis mellett a repair is károsodik. Csak az osztódó sejtekre hat, S-fázis specifikus – folyamatos infúzió kell. Csak haematologiai daganatok ellen hatékony, az intenzíven osztódó AML és regenerálódási fázisban lévő egyéb leukaemiák és lymphomák ellen használható (második szer). Kb. 40% jut be a CNS-be és adható it. is – meningeális leukaemia. Ilyenkor cerebelláris ataxia alakulhat ki. A MS a DLT, de a GIT károsodás is igen jelentős. Klinikai alkalmazás: AML Egyéb vérképzőszervi daganatok, regenerálódó tumorok Meningealis leukaemia

PIRIMIDIN ANALÓGOK GEMCYTABIN Hatásmechanizmus: Toxicitás: Aktiváció nukleotidokká DNS-polimeráz gátlás, lánctermináció Ribonukleotid-reduktáz gátlás Toxicitás: Csontvelő-károsodás Klinikai alkalmazás: NSCLC, pancreas c., hólyag c., ovarium c. Emlő daganat A difoszfát a ribonukleotid-reduktázt gátolja, a trifoszfát a DNS-polimerázt, beépülve a DNS-be és láncterminációt okozva. MS a DLT. Kis emetogén potenciál. Emlő daganatban antraciklin alapú terápia után paclitaxellel. A többi daganatban önállóan vagy platinával kombinálva.

EGYÉB ANTIMETABOLITOK HYDROXYCARBAMID Hatásmechanizmus: Ribonukleotid-reduktáz gátlás G1- és S-fázis specifikus hatás Sugárterápia potenciálása Toxicitás: Csontvelő-károsodás Klinikai alkalmazás: CML Melanoma m. Fej-nyak tumorok – besugárzással A sejteket G1 fázisban tartja, ahol az a besugárzásra legérzékenyebb, a károsodások kijavítása is gátlódik.

DNS KÁROSÍTÓ DAGANATELLENES SZEREK Hatásmechanizmus: Alkiláló szerek – direkt kötődés a DNS bázisokhoz Keresztkötés – lánctörés Hibás bázispárosodás – mutagén hatás Bázis lehasadása – lánctörések Apoptózis indukció Ciklus-specifikus hatás Rezisztencia: Fokozott inaktiváció – glutation Fokozott repair Apoptózis elmaradás A guanin N7 a legkönnyebben alkilálható pont.

ALKILÁLÓ SZEREK – MUSTÁRNITROGÉNEK CYCLOPHOSPHAMID, IFOSFAMID Hatásmechanizmus: Bifunkciós alkiláló szerek Keresztkötés – lánctörés Aktiváció enzimatikusan A daganat sejtekben ált. kisebb az aldehid-dehidrogenáz aktivitás – disulfiram jobban növeli a toxicitást, mint a hatást.

ALKILÁLÓ SZEREK – MUSTÁRNITROGÉNEK CYCLOPHOSPHAMID, IFOSFAMID Toxicitás: Csontvelő-károsodás Hányinger-hányás, alopecia Haemorrhagiás cystitis – akrolein – kivédhető mesnával Neurotoxicitás – klór-acetaldehid Klinikai alkalmazás: Lymphomák, leukaemiák Solid tumorok (emlő, ovarium, here, SCLC) Immunszuppresszió P.o. és iv. adagolás. Cystitis ellen mesna. Klór-acetaldehid csak ifosfamidból lesz. Mutagén hatása minimális.

ALKILÁLÓ SZEREK – MUSTÁRNITROGÉNEK ESTRAMUSTIN Hatásmechanizmus: Monofunkciós alkiláló szer Ösztrogén hatás Mikrotubulus funkció gátlása Toxicitás: Gynecomastia, impotencia, ödéma Klinikai alkalmazás: Prostata c. P.o. és iv. adagolás

ALKILÁLÓ SZEREK – NITROZOUREÁK CARMUSTIN, FOTEMUSTIN Hatásmechanizmus: Bifunkciós alkiláló szerek Jó agyi penetráció Toxicitás: Csontvelő-károsodás Erős emetogén potenciál Klinikai alkalmazás: Agyi daganatok Talán a nem osztódó sejtekre is hat. A csontvelő károsodás igen tartós és kumulatív jellegű. STREPTOZOTOCIN Hatásmechanizmus: Glukózhoz kapcsolt monofunkciós alkiláló szer Insulinomák, kezelésére

ALKILÁLÓ SZEREK – DIAZOMETÁNOK DACARBAZIN, TEMOZOLOMID Hatásmechanizmus: Metabolikus (CYP) / hidrolitikus aktiváció Monofunkciós metiláló reagens Mutagén hatás – másodlagos daganatok Toxicitás: Csontvelő-károsodás Hányinger-hányás Klinikai alkalmazás: Lymphomák, melanoma Agyi daganatok A procarbazin és a temozolomid p.o. adható, bejut az agyba. A dacarbazin i.v. adandó, kevésbé penetrál a CNS-be. Erősen MS és emetogén. A PRO. és DAC. Aktivációja CYP függő, a TEM-dé spontán hidrolízis. A PRO gyenge MAO-gátló (sajtreakció), és disulfiram-szerű hatást is okozhat.

ALKILÁLÓ SZEREK – MITOMYCIN Hatásmechanizmus: Enzimatikus aktiváció – redukció Polifunkciós alkiláló antibiotikum – keresztkötések Szabadgyök-képzés, lánctörések Toxicitás: Csontvelő-károsodás – tartós és kumulatív Mucositis, hányinger-hányás Klinikai alkalmazás: Gyomor c. A hipoxiás tumorsejtek a solid daganatok belsejében (tumor-őssejtek) érzékenyebbek a fokozott aktiváció (redukció) miatt.

BLEOMYCIN BLEOMYCIN Hatásmechanizmus: Toxicitás: Klinikai alkalmazás: DNS interkaláló antibiotikum Vas ionok komplexálása Szabadgyök-képzés, lánctörések G2-fázis specifikus hatás Toxicitás: Tüdőkárosodás (pneumonitis, fibrosis) – kumulatív Allergiás reakciók – bőrkiütés Klinikai alkalmazás: Irreverzibilis tüdőkárosodást okozhat. Emetogén potenciálja alacsony és NEM MS. Heredaganat

PLATINA SZÁRMAZÉKOK CISPLATIN, CARBOPLATIN, OXALIPLATIN Hatásmechanizmus: Hidrolízis – cisz aqua komplex DNS keresztkötések – DNS szintézis gátlás Az aqua komplex a cisplatinból intracellulárisan képződik az alacsony Cl- koncentráció miatt. A DNS kötéshez és a citotoxikus hatáshoz fontos a reaktív csoportok cisz helyzete. A keresztkötés intrastrand jellegű két szomszédos guanin bázis között.

PLATINA SZÁRMAZÉKOK CISPLATIN, CARBOPLATIN, OXALIPLATIN Toxicitás: fehérjék „platinálása” Nagyon erős emetogén – akut és megkésett hányás – cisplatin Vesekárosodás, halláskárosodás – cisplatin Neurotoxicitás – cisplatin, oxaliplatin Csontvelő-károsodás – carboplatin Klinikai alkalmazás: Solid tumorok: pl. ovarium c., hererák, cervix c., hólyagrák, tüdő daganatok, fej-nyak t., mellrák Colorectalis c. – oxaliplatin A mellékhatások alapja a fehérjék károsítása (legalábbis a cisplatin esetében). A cisplatin nem MS, de erős emetogén és vesekárosodást (hidráció csökkenti) és halláskárosodást okoz. Perifériás neuropátia is előfordul, ami kéz-káb jellegű és kumulatív, de reverzibilis. A carboplatin kevésbé vesekárosító, de MS. Az oxaliplatin DLT-a a szenzoros neuropathia (kéz, láb, arc). A korai reverzibilis, hidegre rosszabbodik, a késői kumulatív és csak részben reverzibilis.