39 éves nőbeteg elhúzódó lázzal, gyors vesefunkcióromlással, enyhe proteinuriával Prof. Dr. Kemény Éva1 Dr. Bajcsi Dóra2 egyetemi tanár klinikai tanársegéd 1Szegedi Tudományegyetem Pathológiai Intézet, Szeged 2Szegedi Tudományegyetem, I. sz. Belgyógyászati Klinika

39 ÉVES NŐBETEG ELHÚZÓDÓ LÁZZAL, GYORS VESEFUNKCIÓROMLÁSSAL, ENYHE PROTEINURIÁVAL Dr Kemény Éva és Dr. Bajcsi Dóra SZTE. Pathologiai Intézet és I. sz. Belgyógyászati Klinika 2

Esetismertetés – 39 éves nőbeteg 2009. augusztus: sürgősségi ambuláns észlelések Anamnesis: * 3-4 hete tartó lázas állapot * kezdetben torokfájás, majd köhögés * háziorvos légúti infectiot feltételezve amoxicillin + clavulánsav kezelést indított * kórelőzményében struma nodosa, hypothyreosis 08.13-08.29. között több sürgősségi ambuláns észlelés: - status: * 79 kg, 170 cm, BMI: 27.3 kg/m2 * oedema nincs * enyhén lobos garatképletek, negatív pulmo st. * Tax: 37.7 C, normotensio - mellkas rtg, orrmelléküreg rtg, hasi UH negatív

Esetismertetés – 39 éves nőbeteg augusztus: sürgősségi ambuláns észlelések 08.13-08.29. között több sürgősségi ambuláns észlelés: - laborok: CRP: 91.1 mg/l, norm. leukocyta szám, de balra tolt vérkép, norm. vesefunkció - vizelet gyorsteszt: vvt: +, leukocyta: ++, protein: +, nitrit: + Ambuláns vélemény: légúti, ill. húgyúti infectio merül fel: tüneti terápia mellett levofloxacinra történő váltás

Esetismertetés – 39 éves nőbeteg augusztus: sürgősségi ambuláns észlelések 08.13-08.29. között több sürgősségi ambuláns észlelés: - de láz, panaszok 2 héttel ez előző észlelés után is perzisztálnak, hányinger, hányás, 5 kg fogyás is; tenyésztések levétele (garat, köpet bakt., vizelet bakt)., ezek megérkezéséig: ciprofloxacin + clarythromycin (atípusos légúti infectio?) ekkor: UN 7.2 mmol/l., kreat. 118 umol/l, eGFR 44.2 ml/min. (prerenalis?) 2009.09.02. osztályos felvétel Statusa lényegében nem változott, de septicus lázmenet.

Esetismertetés – 39 éves nőbeteg 2009.09.02. osztályos felvétel Vizsgálatok: - laborok: UN: 7.3 mmol/l., kreat.: 164 umol/l, CRP: 104.4 mg/l, We: 77 mm/h, pct: neg., Fe: 4.7 umol/l, TVK: 30 umol/l, Htk: 35%, hgb: 117 g/l - vizelet: proteinuria: +, 226-27-36 mg/dl, üledékben 4-5 vvt, 4-5 fvs, kevés hyalin + szemcsés cylinder - haemocultura levétele, kontroll vizelet bakt. - echocardiographia: kis mitralis prolapsus, TI-I., pericardialis fluidum nincs - góckutatás komplettálása (fül-orr-gégészet, nőgyógyászat, Mantoux, kontroll hasi UH, TEE) - lapos csont rtg, Bence-Jones neg., serum elfo: diffuse gamma szaporulat - immun serológia folyamatban (SLE?, ANCA?) - gastroscopia: duodenogastricus epés reflux

Esetismertetés – 39 éves nőbeteg 2009.09.02. osztályos felvétel Kezelés: - előző vizelet bakt.-ból kitenyészett Enterobacter cloaceae fertőzésre célzott doxycyclin (kinolonra, amoxicillinre rezisztens), kontroll bakt., HC neg. - infúzió (prerenalis veseelégtelenség?) Vesefunkciója a hidrálás ellenére fokozatosan beszűkült: kreat. 174-193-188-198-250 umol/l (norm. UN) Ismételt hasi UH-n nagyobb, vastagabb parenchymájú vesék

Esetismertetés – 39 éves nőbeteg 2009. szeptember osztályos observatio bal vese: 150x60x60 mm, jobb vese: 145x48x77 mm

Esetismertetés – 39 éves nőbeteg 2009. szeptember osztályos observatio Tekintettel a váltott, utóbb célzott antibiotikus kezelés ellenére is fennálló septicus lázmenetre, a beszűkülő vesefunkcióra, a megnövekedett vesékre és a negatív vizelet bakt. ellenére is perzisztáló proteinuriára, haematuriára, vesebiopsiát végeztünk.

Esetismertetés – 39 éves nőbeteg 2009. szeptember osztályos observatio Felmerülő diagnózisok: - lupus nephritis (középkorú nő, lázas állapot, magasabb gyulladásos értékek, anaemizálódás, nephritis syndroma) - kezdődő rapidan progrediáló glomerulonephritis (gyors vesefunkció beszűkülés, nephritis syndroma, septicus lázmenet, magas gyulladásos értékek, - acut tubulointerstitialis nephritis (láz, általános tünetek, többszörös antibiotikus és NSAID terápia)

Vesebiopszia – 39 éves nőbeteg Immunfluoreszcens vizsgálat: negatív. 17674-09ksz_he_10x_2 H-E Immunfluoreszcens vizsgálat: negatív.

Vesebiopszia – 39 éves nőbeteg 17674-09ksz_he_40x H-E Eosinophil granulocytákat tartalmazó acut tubulointterstitialis gyulladás.

Vesebiopszia – 39 éves nőbeteg tubulitis tubulitis 17674-09ksz_he_40x_5 tubulitis H-E

Vesebiopszia – 39 éves nőbeteg ATN regeneratioval 17674-09ksz_he_40x_4 ATN regeneratioval H-E

Vesebiopszia – 39 éves nőbeteg Vizenyős interstitium 17674-09ksz_he_40x_3 H-E Vizenyős interstitium

Vesebiopszia – 39 éves nőbeteg ATN regeneratióval, TBM ruputura nélkül 17674-09ksz_ag_40x_2 Jones-féle ezüst

Vesebiopszia – 39 éves nőbeteg 17674-09ksz_cros_40x_2 Crossmon-festés

Morphológiai differenciál diagnózis: Wegener granulomatosis Ulinski T, Sellier-Leclerc A-NL, Tudorache E, Bensman A, Aoun B: Acute tubulointerstitial nephritis. Review. Pediatr Nephrol DOI 10.1007/s00467-011-1915-9, 03 June, 2011 Silva’s Diagnostic Renal Pathology. Edited by Zhou XJ., Laszik Z, Nadasdy T, D’Agati VD, Silva FG. Cambridge University Press, 2009

Morphológiai differenciál diagnózis esete: 7196-12ksz_5x_3

Az egyik cilinderben csak acut tubulointerstitialis nephritis. Morphológiai differenciál diagnózis esete: 7196-12ksz_40x_2 Az egyik cilinderben csak acut tubulointerstitialis nephritis.

Másik cylinder, Crossmon Wegener granulomatosisnek megfelel. Morphológiai differenciál diagnózis esete: Másik cylinder, H-E Másik cylinder, Crossmon Félholdas necrotisalo GN, másodlagos acut tubulointerstitialis nephritis, Wegener granulomatosisnek megfelel. Sorozatmetszet, PAS

Fontos: elégséges minta + sorozatmetszetek készítése Morphológiai differenciál diagnózis: Wegener granulomatosis Fontos: elégséges minta + sorozatmetszetek készítése

Vesebiopszia – 39 éves nőbeteg DG: Acut tubulointerstitialis nephritis a gyulladásos sejtek között eosinophil granulocytákkal.

Esetismertetés – 39 éves nőbeteg 2009. szeptember osztályos observatio Dg: Súlyos, heveny tubulointerstitialis nephritis Kezelés: 3x500 mg methylprednisolon i.v., majd 64 mg per os Kiegészítő kezelés: PPI, intermittáló kacsdiureticum, kalium pótlás, ACEI, levothyroxin, kolekalciferol, vaspótlás. Kezelésre történő acut reagálás: * láza prompt megszűnt * vesefunkciója javult: steroid elkezdése után 6 nappal kreat. 115 umol/l (biopsia idején: 250 umol/l) 2009.10.05-én norm. vesefunkció, CRP is normalizálódott. Steroid dózis fokozatos leépítése, majd 2010. márciusban történő elhagyása elhagyása. steroid

Esetismertetés – 39 éves nőbeteg 2010. április A jobb szem vérbő lett. Szemészeti szakvizsgálat: iridocyclitis o.d. – TINU Fluorometolon (steroid) szemcsepp mellett intraocularis betametazon injectio, emellett kiegészítő lokális kezelés (tobramycin, NSAID, cyclopentolát) Immunserológiai vizsgálatok ismétlése, ezek negatívak, norm. vesefunkció, nem volt proteinuria, haematuria 2010. május Iridocyclitise teljesen szanálódott. 2012. március norm. vesefunkció, nincs proteinuria, haematuria ACEI, carvedilol, statin, levothyroxin, kolekalciferol kezelés

TINU syndroma Sinnamon KT et al.: Tubulointertitial nephritis and uveitis (TINU) syndrome: epidemiology, diagnosis and management. NDT Plus (2008) 2: 112-116 Ying Tan et al.: Modified C-reactive protein might be a target: Autoantigen of TINU syndrome. Clin J Am Soc Nephrol (2011) 6: 93-100

TINU syndroma Tubulointertitialis nephritis + uveitis Epidemiológia Ritka betegség (3.5/ millió, 200 esetet publikáltak), de növekvő prevalencia Női predominancia (3-2:1), de a férfiak aránya egyre növekszik Kezdetben fiatalok betegségének tartották (átlag életkor: 15 év), de utóbbi évek közlései alapján középkorúakat is gyakran érint (45-47 éves életkor) Patofiziológia Sejt mediált és humorális immunitás is (tubulussejtek és ciliaris epithel) megelőző infectiok (EBV, HZV, Chlamydia trachomatis) NSAID, antibiotikum autoimmun betegségek (RA, sacroileitis) Asszociáció bizonyos HLA variációkkal (HLA-DQA1*01/DQB1*05/DRB1*01) mCRP ellenes antitestek

TINU syndroma Klinikum 1. Általános tünetek - anorexia, testsúlycsökkenés - láz - gyengeség - hasi, ill. vesetáji fájdalom - arthralgia, kiütés - hányinger, hányás 2. Acut tubulointerstitialis nephritis - steril pyuria - haematuria - <1g/nap proteinuria - veseelégtelenség - tubulusfunkció zavarra utaló polyuria, normoglycaemiás glucosuria - hasi, vesetáji fájdalom, nagyobb vesék

TINU syndroma Klinikum 2. Acut tubulointerstitialis nephritis - laborokban: enyhe anaemia, emelkedett gyulladásos értékek, lehet eosinophilia 3. Uveitis - szem fájdalma, vérbősége, fotofóbia, látásélesség csökken - anterior uveitis általában - általában bilateralis, de lehet unilateralis - a TIN és uveitis egyidőben történő megjelenése ritkább (15%), megelőzheti (20%, ált. 2 hónappal) és követheti (65%) a TIN-t (ez utóbbi esetben általában 3 hónappal követi a TIN-t, de ez lehet 14 hónap is – aluldiagnosztizált) A perifériás immunválasz csökkent – bőrtesztekre anergia (mint sarcoidosisban)

TINU syndroma Diff. dg (oculorenalis érintettséget okozó syndromák) - Wegener granulomatosis - SLE - Sjögren syndroma - sarcoidosis A klinikum és az immunserológiai tesztek segítenek Potenciális markerek - Krebs von den Lunge-6 (KL-6) glikoprotein sarcoidosis aktivitás serum KL-6 TINU-ban is megemelkedik histológia: distalis tubulusok – erős anti-KL6 festődés

TINU syndroma Potenciális markerek - vizelet B2-mikroglobulin Kezelés TIN spontán szanálódhat azonban általában szükséges steroid kezelés (3-4 hónap) az esetek többségében a vesefunkció teljesen megjavul, de időnként enyhe vesefunkció beszűkülés megmarad Uveitis lokális +/- szisztémás steroid uveitis akár 7-24 hónapig is perzisztálhat (néha hosszabb időt igényel a kezelésre mint a TIN-é) A vese és szem érintettség súlyossága, terápiára történő reagálása nem feltétlenül korrelál!