Elmúlt év fontos vizsgálatainak áttekintése Dr. Tislér András egyetemi docens Semmelweis Egyetem, I. sz. Belgyógyászati klinika, Budapest

2012: nefrológiai tárgyú randomizált klinikai vizsgálatok 6 nagy belgyógyászati folyóiratban Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. (EVOLVE), NEJM, 2012 Dec 27. Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. (TEMPO 3:4 Trial), NEJM, 2012 Dec 20. Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome. (CARRESS-HF), NEJM, 2012 Dec 13. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. (ALTITUDE). NEJM, 2012 Dec 6. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. (CHEST), NEJM, 2012 Nov 15.

2012: nefrológiai tárgyú randomizált klinikai vizsgálatok 6 nagy belgyógyászati folyóiratban Ciprofloxacin for 7 days versus 14 days in women with acute pyelonephritis: a randomised, open-label and double-blind, placebo-controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2012 Aug 4. Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer's acetate in severe sepsis. (6S Trial), NEJM, 2012 Jul 12. Effect of fish oil supplementation on graft patency and cardiovascular events among patients with new synthetic arteriovenous hemodialysis grafts: a randomized controlled trial. (FISH), JAMA. 2012 May 2. Vitamin D therapy and cardiac structure and function in patients with chronic kidney disease: the PRIMO randomized controlled trial. JAMA. 2012 Feb 15.

Háttér Célkitűzés ADPKD a krónikus dialízis negyedik leggyakoribb oka Vasopresszin → cAMP↑ → ciszta epitélium proliferációja, cisztafolyadék szekréciója Preklinikai és kis esetszámú humán vizsgálatokban a V2 receptor antagonisták (pl. tolvaptan) hatékonyak Célkitűzés Tolvaptan v.s. placebo hatékonyságának felmérése APKD-ban Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes 3:4, NEJM 2012;367:2407

TEMPO 3:4 módszerek Fázis 3, multicentrikus, kettős-vak, placebo kontrollált, randomizált 1445 beteg: 18-50 éves kor > 750 ml vesetérfogat (MRI) > 60 ml/perc becsült kreatinin clearance 2:1 arány tolvaptan (60-120 mg/nap) vs. placebo, 36 hónap Kimeneteli változók: elsődleges: vesevolumen változása évente (MRI) másodlagos: romló vesefunkció vesetáji fájdalom hipertónia fokozódása proteinuria fokozódása

TEMPO 3:4 eredmények: elsődleges végpont Vesevolumen növekedése: tolvaptan: 2.8% / év vs. placebo: 5.5% / év p<0,001

TEMPO 3:4 eredmények: másodlagos végpontok A vesefunkció romlása: eGFR tolvaptan: -2.72 ml/min/év placebo: -3.70 ml/min/év P<0,001 Vesetáji fájdalom Tolvaptan: 5/100betegév Placebo:7/100betegév P<0,007 Nincs különbség proteinuria hypertonia Tolvaptan: gyakoribb gyógyszerelhagyás (23% vs. 14%) Polyuria, szomjúság, nycturia

TEMPO 3:4 – következtetés, megbeszélés ADPKD-s betegekben a tolvaptan mérsékeli a veseméret növekedését késlelteti a vesefunkció romlását ritkábbá teszi a vesetáji fájdalmat ugyanakkor nem befolyásolja a hipertónia progresszióját nem befolyásolja a proteinuria progresszióját Az aquaretikus hatást / mellékhatásokat sok beteg nem tolerálja Indokolt a májenzimek / húgysavszint kontrollja NEJM 2012;367:2407

Háttér A CKD-MBD és ezen belül a secunder hyperparathyreosis (SHP) hozzájárul az extraosszeális kalcifikációhoz Korábbi megfigyeléses vizsgálatokban a cinacalcet csökkentette a kardiovaszkuláris események, törések, parathyreoidectomiák számát Hipotézis A cinacalcet csökkenti a mortalitást és kardiovaszkuláris morbiditást hemodializált SHP betegek között Evaluation of Cinacalcet Hydrochloride Therapy to Lower Cardiovascular Events NEJM 2012;367:2482

EVOLVE módszerek Randomizált, multicentrikus, „kettős-vak”, placebo kontrollált (szokásos kezelés) 3883 beteg: hemodialízis SHP: iPTH> 300pg/ml Cinacalcet (30-180mg) vs. Placebo (D-vit, foszfátkötő stb.) Medián 21 hónap követés Kimeneteli változók: elsődleges: mortalitás+ AMI+ hospitalizáció: angina, szívelégtelenség, PAD másodlagos: csonttörés parathyreoidectomia

EVOLVE eredmények: elsődleges végpont Kiindulási paraméterekre nem-illesztett analízis: Kiindulási paraméterekre illesztett analízis: HR 0,88 (0,79-0,97), p=0,008

EVOLVE eredmények: elsődleges végpont 6-hónapos „lag-censoring” (gyógyszerelhagyás után „csak” 6 hónapig követés)

EVOLVE – következtetés, megbeszélés Hemodializált SHP betegekben a kiindulási paraméterekre történő statisztikai illesztés, illetve a valós gyógyszerszedés figyelembe vétele után, a cinacalcet csökkentheti a mortalitást illetve kardiovaszkuláris eseményeket 2-3% abszolút, 10-15% relatív rizikócsökkenés ugyanakkor nem illesztett, konzervatív analízisben az eredmény nem szignifikáns Megjegyzések gyakori gyógyszerelhagyás és cinacalcet szedés a placebo csoportban NEJM 2012;367:2407

Háttér Célkitűzés CARRESS-HF 1-es típusú kardiorenális szindróma az akut szívelégtelenség 25-33%-ban jelentkezik, melyet diuretikumok ronthatnak Gyógyszeres kezelésre nem reagáló pangás esetén a venovenózus ultrafiltráció logikus lépés nem ismert az UF hatékonysága és biztonságossága pangással és romló vesefunkcióval kísért heveny szívelégtelenség esetén Célkitűzés UF v.s. lépcsőzetes diuretikus kezelés összehasonlítása romló vesefunkció és perzisztáló pangás esetén Cardiovascular Rescue Study in acute decompensated Heart Failure, NEJM 2012;367:2296

CARRESS-HF módszerek Fázis II, randomizált, prospektív, multicentrikus (US, CAN) 188 beteg: hospitalizáció szívelégtelenség heveny dekompenzációja miatt romló vesefunkció (kreat emelkedés>26,5umol/l) pangás (perifériás és/vagy pulmonális) Kizáró >309 kreat és/vagy inotrop/vazodilatátor igény UF (200ml/h, diuretikum leáll) v.s. lépcsőzetes diuretikum (cél 3-5 L vizelet/nap, FSD+thiazid növekvő dózisok) 96óra kezelés Kimeneteli változók: elsődleges: kreatinin és testsúly változása 96 óra után másodlagos: pangás, fulladás és „általános állapot” változása mellékhatások

CARRESS-HF lépcsőzetes diuretikum adagolás

CARRESS-HF eredmények 96 óránál kreatinin diuretikum -3,5umol/l; UF +20,3umol/l; p=0,003 96 óránál testsúly Diuretikum -5,5kg; UF -5,7kg; p=0,58

CARRESS-HF eredmények Nincs különbség a pangásban, fulladásban, általános állapot megítélésében Gyakoribb súlyos mellékhatás UF mellett (72 v.s. 57%): veseelégtelenség, vérzés, infekció, access probléma)

CARRESS-HF következtetés, megbeszélés Romló vesefunkcióval és perzisztáló pangással kísért heveny kardiális dekompenzációban a lépcsőzetes diuretikus terápia jobb a vesefunkció megőrzésére, mint az ultrafiltráció Hasonló testsúlycsökkenés mellett ultrafiltráció több mellékhatással jár Megjegyzések Mi a kreatinin emelkedés oka és klinikai jelentősége? Túl késői UF? Túl korai UF? 200ml/h túl gyors? A diuretikum csoportban a betegek inotrop szert is kaphattak NEJM 2012;367:2296

Háttér Az intravaszkuláris volumen helyreállítására leggyakrabban 0,9% NaCl-t vagy a kolloidok közül HES-t (hydroxyethyl starch) használnak intenzív osztályokon A 10% (200KD/0,5) HES biztonságosságával szemben korábban aggályok merültek fel (AVE), a kisebb koncentrációjú és mólsúlyú (6%, 130KD/0,4) HES klinikai hatásait még nem mérték fel teljesen Célkitűzés A 6%-s (130KD/0,4) HES és 0,9% NaCl hatékonyságának és biztonságosságának összehasonlítása ITO betegek körében Crystalloid versus Hydroxyethyl Starch Trial NEJM 2012;367:1901

CHEST módszerek Randomizált, multicentrikus, „kettős-vak”, (AUS, NZ) 6651 ITO beteg: hypovolaemia miatt volumenpótlás indokolt az ITO-n (bármikor) Kizáró: >1000ml HES beválasztás előtt dialízis vagy annak nagy valószínűsége Intracraniális vérzés 6% HES (130/0,4) v.s. 0,9%NaCl, ha hypovolaemia miatt indokolt pótlás az ITO-n (de nem a fenntartó kezelés), max 50ml/kg/nap Kimeneteli változók: elsődleges: 90 napos mortalitás másodlagos: heveny vesekárosodás, dialízis új szervrendszer elégtelenség dialízis és lélegeztetés időtartama

CHEST eredmények Átlagos ITO tartózkodás: 7,3 v.s.6,9 nap (HES v.s. Salsol) Több mellékhatás (bőrkiütés, viszketés) 5,3 v.s. 2,8 HES mellett (p<0,001)

CHEST – következtetés, megbeszélés Hypovolaemia miatt adott 6% HES (130/0,4) nem jár előnnyel a 0,9%NaCl oldathoz képest Ugyanakkor gyakrabban tesz szükségessé vesepótló kezelést Megjegyzések A vártnál kisebb mortalitás Korai vesekárosodásban HES jobb, de később nem NEJM 2012;367:1901

Háttér hypovolaemia esetén a HES-t széles körben alkalmazzák ITO-n folyadékpótlásra a HES (130/0,4) hatékonysága és biztonságossága nem megállapított súlyos szepszisben Célkitűzés A HES (130KD/0,4) és Ringer-acetát hatásának összehasonlítása a mortalitás és veseelégtelenség szempontjából súlyos szepszisben Scandinavian Starch for Severe Sepsis/Septic Shock NEJM 2012;367:124

6S módszerek Randomizált, multicentrikus, kettős vak, vizsgáló által kezdeményezett, (DK, ISL, N, SF) 798 ITO beteg: Súlyos szepszis + hypovolaemia miatt i.v. volumenpótlás indokolt 6% HES (130/0,4) v.s. Ringer acetát, ha hypovolaemia miatt indokolt pótlás az ITO-n, max 33ml/kg/nap Kimeneteli változók: elsődleges: 90 napos mortalitás, dialízis dependencia másodlagos: súlyos vérzés heveny vesekárosodás, dialízis …

6S eredmények Medián study folyadék: 44 v.s. 47 ml/kg (HES v.s. Ringer) Medián study folyadék: 44 v.s. 47 ml/kg (HES v.s. Ringer)

6S eredmények P=0,07

6S – következtetés, megbeszélés Súlyos szepszisben adott Ringer-acetáttal történő volumenpóláshoz képest a 6% HES (130/0,4) növeli a mortalitást 90 nap követésnél gyakrabban tesz szükségessé vesepótló kezelést Megjegyzések 8% rizikónövekedés (NNH=13) 20. naptól válik kifejezetté a mortalitás növekedése: hosszú távú toxicitás Hasonló volumen – valóban plazmaexpander? 52% kapott HES-t a randomizáció előtt (stabil betegek voltak) NEJM 2012;367:124

Háttér 2-es típusú diabetesben a RAAS blokkolók a vérnyomáscsökkentésen túl is hatékonyak a kardiovaszkuláris és renális szövődmények megelőzésében Elméletileg a kettős RAAS gátlás (ACEI+ARB) jobb, de ezt korábbi vizsgálatok nem erősítették meg Célkitűzés A direkt renin-inhibitor aliskiren + ACEI/ARB kezelés hatásának felmérése renális és kardiovaszkuláris végpontokra Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiorenal Endpoints NEJM 2012;367:2204

ALTITUDE módszerek Randomizált, prospektív, multicentrikus, kettős vak 8606 beteg: >35 év Mikro-makroalbuminuria és/vagy kardiovaszkuláris betegség 150/300mg aliskiren v.s. placebo (ACEI/ARB háttér), medián33 hónap Kimeneteli változók: elsődleges: kardiovaszkuláris mortalitás + reszuszcitáció + AMI + stroke + szívelégtelenség + dialízis + renális mortalitás + 2xkreat másodlagos: albuminuria vérnyomás biztonságosság

ALTITUDE eredmények Elsődleges végpont aliskiren 18% v.s. placebo 17% Másodlagos végpontok (aliskiren v.s. placebo p<0,001) RR 1,3/0,6Hgmm alacsonyabb albuminuria: -16% v.s. -5% Hyperkalaemia: 11% v.s. 8% Hypotonia: 12% v.s. 8%

ALTITUDE következtetés, megbeszélés 2-es típusú diabetesben nagy kardiovaszkuláris/renális rizikó esetén a szokásos ACEI/ARB kezeléshez adott aliskiren nem csökkenti a kardiovaszkuláris/renális végpontokat ugyanakkor a mellékhatások gyakoribbak Megjegyzések két „add on” aliskiren szívelégtelenség vizsgálat folytatódik Az albuminuria-csökkenés nem megfelelő „helyettesítő végpont” NEJM 2012;367:2204

2012: nefrológiai tárgyú randomizált klinikai vizsgálatok 6 nagy belgyógyászati folyóiratban EVOLVE TEMPO 3:4 CARRESS-HF CHEST 6S Trial ALTITUDE Ciprofloxacin for 7 days versus 14 days in women with acute pyelonephritis Effect of fish oil supplementation on graft patency (FISH) Vitamin D therapy and cardiac structure and function in patients with chronic kidney disease (PRIMO)

2012: nefrológiai tárgyú randomizált klinikai vizsgálatok 6 nagy belgyógyászati folyóiratban Ciprofloxacin for 7 days versus 14 days in women with acute pyelonephritis: a randomised, open-label and double-blind, placebo-controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2012 Aug 4. Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer's acetate in severe sepsis. (6S Trial), NEJM, 2012 Jul 12. Effect of fish oil supplementation on graft patency and cardiovascular events among patients with new synthetic arteriovenous hemodialysis grafts: a randomized controlled trial. (FISH), JAMA. 2012 May 2. Vitamin D therapy and cardiac structure and function in patients with chronic kidney disease: the PRIMO randomized controlled trial. JAMA. 2012 Feb 15.

2012: nefrológiai tárgyú meta-analízisek 6 nagy belgyógyászati folyóiratban Age and association of kidney measures with mortality and end-stage renal disease. JAMA. 2012 Dec 12. Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without diabetes: a meta-analysis. Lancet. 2012 Nov 10. Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without hypertension: a meta-analysis. Lancet. 2012 Nov 10. Benefits and harms of statin therapy for persons with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2012 Aug 21.

2012: nefrológiai tárgyú meta-analízisek 6 nagy belgyógyászati folyóiratban Lipid-lowering therapy in persons with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2012 Aug 21. Role of intensive glucose control in development of renal end points in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis intensive glucose control in type 2 diabetes. Arch Intern Med. 2012 May 28. Comparison of risk prediction using the CKD-EPI equation and the MDRD study equation for estimated glomerular filtration rate. JAMA. 2012 May 9. Effects of antiplatelet therapy on mortality and cardiovascular and bleeding outcomes in persons with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2012 Mar 20.

2012: nefrológiai tárgyú randomizált klinikai vizsgálatok 6 nagy belgyógyászati folyóiratban Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. (EVOLVE), NEJM, 2012 Dec 27. Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. (TEMPO 3:4 Trial), NEJM, 2012 Dec 20. Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome. (CARRESS-HF), NEJM, 2012 Dec 13. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. (ALTITUDE). NEJM, 2012 Dec 6. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. (CHEST), NEJM, 2012 Nov 15. Ciprofloxacin for 7 days versus 14 days in women with acute pyelonephritis: a randomised, open-label and double-blind, placebo-controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2012 Aug 4. Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer's acetate in severe sepsis. (6S Trial), NEJM, 2012 Jul 12. Effect of fish oil supplementation on graft patency and cardiovascular events among patients with new synthetic arteriovenous hemodialysis grafts: a randomized controlled trial. (FISH), JAMA. 2012 May 2. Vitamin D therapy and cardiac structure and function in patients with chronic kidney disease: the PRIMO randomized controlled trial. JAMA. 2012 Feb 15.