Országos Kémiai Biztonsági Intézet, Budapest Munkahelyi ártalmak, hatás vizsgálatok: veszélyes vegyi anyagokkal történő munkavégzés kockázatbecslése, kockázatcsökkentési stratégiák Major Jenő Országos Kémiai Biztonsági Intézet, Budapest ELTE, TTK, 2012

Országos Kémiai Biztonsági Intézet VILÁGELSŐK

Rosszindulatú daganatos halálozás, WHO 2002 Országos Kémiai Biztonsági Intézet Rosszindulatú daganatos halálozás, WHO 2002 Ország Korra standardizált mortalitási ráta (100 000 lakosra, SMR) Mongólia 306.0 Bolívia 256.0 Magyarország 201.0 Grenada, 199.0 Sierra Leone, 181.0 Lengyelország, 180.0 Angola, 179.0 Cseh Köztársaság, 177.0 Peru, 175.0 Szlovákia, 170.0 Uruguay, Libéria, 169.0 Niger, Koreai Köztársaság, Forrás: http://www.who.int/whosis/data/Search.jsp?countries=[Location].Members

Rosszindulatú daganatos halálozás Magyarországon 1920-2003 között Országos Kémiai Biztonsági Intézet Rosszindulatú daganatos halálozás Magyarországon 1920-2003 között Év Halálozások 100 000 lakosra A halálozási gyakoriság A halálozások száma jutó halálozás évi átlagos változása %-os aránya az * * * %-ban összhalálozásban 1920 5398 68 1920-1941: 2,0 3,1 1941 10270 110 1941-1947: nem ért. 8,3 1947 11187 150 1947-1993: 2,8 9,5 1993 32383 278 1993-2003: -1,5 21,6 2003 33280 263 24,7 2003-ban a halálozások száma 135 823, a standardizált halálozási arány 1047,9 százezrelék volt Forrás: Józan P.: Magyar Tudomány, 2005/8. pp.931.

A férfiak tüdőrákos halálozása 100 000 lakosra Országos Kémiai Biztonsági Intézet A férfiak tüdőrákos halálozása 100 000 lakosra 30 25 Cigarettafogyasztás Férfiak halálozása 20 15 10 5 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 (KSH adat)

Foglalkozási eredetű daganatok gyakorisága Országos Kémiai Biztonsági Intézet Foglalkozási daganatok évente (GB) (A 2004/2005 év alapján) Doll és Peto becslése (5) Más becslések (1, 7, 9,12) Az összes eset %-a 4% (range: 2-8%) 12% (range: 8-16%) Halálozás (Alsó/felső becsült érték) 6,000 (range: 3,000-12,000) 18,000 (range: 12,000- 24,000) Új esetek (Alsó/felső becsült érték) 10,800 (range: 5,400-21,600) 32,000 (range: 21,600-43,200) Forrás: http://www.ohsrep.org.au/news-views/features/occupational-cancer-and-workers-memorial-day/index.cfm (5) Doll R, Peto R. J Natl Cancer Inst, 66:1191-1308. 1981. (1) Burying the evidence. Hazards Magazine 2005. 92. (7) Hammalainen P, Takala J, Saarela KL. Am J Ind Med, 50:28-41. 2007. (9) Clapp RW, Howe, GK, Jacobs M. J Pub Health Policy, 27:61-76. 2006. (12) Occupational cancer/Zero Cancer: A union guide to prevention International Metalworkers’ Federation. 2007.

Munkahelyi rákkeltők VEGYI ANYAG MUNKAHELY Országos Kémiai Biztonsági Intézet Munkahelyi rákkeltők VEGYI ANYAG MUNKAHELY Arzén Mezőgazdaság, halászat, bányászat Azbeszt Bányászat, tűzvédelem Radon Bányászat Ipari korom, nyersgumi Szigetelés, csatorna, kéménytisztítás Aromás aminok Festékgyártás Policiklikus aromás szénhidrogének Kőolajipar Kátrány Nikkel, króm Fémipar Peszticidek Vegyipar, mezőgazdaság Vinilklorid Műszálgyártás Sztirol Műanyagfeldolgozás Formaldehid Klórozott szénhifrogének Peszticidek gyártása Benzol Gumiipar, olajfinomítás Festékek, szinezők,cserzők Bőripar Fapor, ragasztók, műgyanták Faipar Akrilnitril, dimetil-formamid Textilipar Etilénoxid Egészségügy, élelmiszeripar

Környezeti káros (vegyi) anyag Országos Kémiai Biztonsági Intézet A környezeti károsító anyagok hatásai Krónikus expozíció Környezeti stressz Módosult sejtciklus DNS károsodás Környezeti káros (vegyi) anyag Akut Sejthalál Mérgezés Apoptózis Sejtburjánzás

A programozott sejthalál (apoptózis) és a daganatkeletkezés kapcsolata Országos Kémiai Biztonsági Intézet A programozott sejthalál (apoptózis) és a daganatkeletkezés kapcsolata Géntoxikus ártalom NORMÁLIS SEJTEK MUTÁNS SEJTEK APOPTÓZIS DAGANAT + p53 - p53

Kockázat és veszély alapú értékelés Országos Kémiai Biztonsági Intézet Kockázat és veszély alapú értékelés Kockázat alapú értékelés Veszély alapú értékelés Kockázatkezelés (Risk management) Tiltás (Cut-off) KOCKÁZAT (Risk): annak a valószínűsége, hogy az adott vegyszerrel történt expozíciót követően káros hatás alakul ki az élőlényben. VESZÉLY (Hazard): annak a valószínűsége, hogy az adott felhasználási körülmények között és es expozíciós lehetőségek mellett mérgezés történik.

Országos Kémiai Biztonsági Intézet A veszélyes vegyi anyagok által okozott mérgezések a megelőzés szempontjából Akut és szubakut mérgezések véletlenek, foglalkozási eredetűek, víz, talaj, levegő által közvetítettek Késői toxikus hatások mutagén, daganatkeltő teratogén, neurotoxikus, jelátvitelt károsító, immunkárosító MEGELŐZENDŐK (Preventálás) KIKÜSZÖBÖLENDŐK (Eliminálás)

Proto-onkogén aktiváció (Ras jelátvitel) Országos Kémiai Biztonsági Intézet Proto-onkogén aktiváció (Ras jelátvitel) Egyetlen pontmutáció: colorectalis carcinoma, gyomorrák, (veserák, tüdőrák) Egyetlen molekula!

Országos Kémiai Biztonsági Intézet Daganatkeltő anyagok Daganatkeltő: minden olyan ágens, ill. hatás, amely: a kísérleti állatokban, ill. az emberben daganatot okoz vagy szignifikánsan emeli az adott populációban létrejövő daganatok gyakoriságát - Mutagén (DNS károsító) – sztochasztikus hatás - Nem mutagén (epigenetikus, jelátviteli utakat befolyásoló) – determinisztikus hatás

Endokrin diszruptorok Országos Kémiai Biztonsági Intézet Endokrin diszruptorok Fogalom Olyan vegyi anyagok, amelyek interferálnak a hormonok normális funkcióival és a növekedés, metabolizmus és testi funkciók általuk irányított módjával. REACH és CLP definíció hiányzik Egészségkárosító hatások Daganatkeltő Reprodukció károsító Egyedfejlődést, testi működéseket károsító Elhízás, metabolikus szindrómák Autoimmun folyamatok

Nanoanyagok Előnyök Gazdasági növekedés Társadalmi előnyök Országos Kémiai Biztonsági Intézet Nanoanyagok Előnyök Gazdasági növekedés Társadalmi előnyök Egyéni jólét (egészség és életminőség) Problémák Tudományos bizonytalanság és ellentmondások Standardizált módszertan és referencia-anyagok hiánya Egészségügyi kockázatok ismeretlenek (Régebbi megnevezés: kolloid kémia)

Kombinált hatások A valóságban a legtöbb expozíció kombinált Országos Kémiai Biztonsági Intézet Kombinált hatások A valóságban a legtöbb expozíció kombinált „Koktél hatások” (addíció, szinergizmus) Interferenciák Igen kis (egyenként biztonságos) dózisok is hatásossá vál(hat)nak

A kockázat háromszög Mérgező vegyi anyag Sebezhető egyed Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kockázat háromszög Mérgező vegyi anyag Jelenléte a környezetben Toxicitás (akut, szubakut, krónikus, késői, ill. fejletlen szervezetre ható) Összetétel-függő potencia Bio-elérhetőség (normális, ill. előrelátható helytelen használat) Sebezhető egyed Jellemző expozíció Nem Életkor Genetikai háttér Enzim izotípusok DNS repair Metabolizmus Receptorok stb. Expozíciós utak Orális Inhalációs Dermális/nyálkahártyán át történő Az expozíció időtartama Az expozíció dózisa (keverékek, kummulatív expozíció, többféle forrás)

A kémiai biztonság kettős szerepe Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kémiai biztonság kettős szerepe Megelőzés Expozíció minimalizálása Hosszú időtávlat Kockázatbecslés Szabályozás (REACH, Kbtv) Kompetens hatóság Ellenőrző hatóság Információs csatornák Méregközpont (ETTSZ, KBIR) Laboratóriumi háttér - Kémia - Toxikológia Oktatás, képzés Elhárítás Következmények minimalizálása Rövid időtávlat Kockázatkezelés Szabályozás (Szcenáriók) Katasztrófavédelem Munkahelyi védelem Információs csatornák Méregközpont (ETTSZ, RAS-CHEM) Laboratóriumi háttér - Analitika - Hatásvizsgálat Oktatás, képzés

A kémiai biztonság fő elemei Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kémiai biztonság fő elemei Kockázatbecslés • Veszély azonosítás • Dózis – hatás összefüggések • Expozíció becslés Kockázat jellemzés Kockázat kezelés Kockázat kommunikáció

Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kockázati tényező (RQ) kiszámításának folyamata, a PEC és a PNEC értékek meghatározása alapján

Országos Kémiai Biztonsági Intézet A vörösiszapban, mint szennyvíziszapban kimutatott nehézfémekre vonatkozó kockázatbecslés 1 Az MTA Kémiai Kutatóközpont, Anyag- és Környezetkémiai Intézet által összegyűjtött, és az Egészségügyi Kockázatbecslési Bizottság részére átadott adatok alapján. 2 Abszolút kockázat (RQ = PEC / PNEC) 3 A minimális és maximális kockázat hányadosra megadva.

Országos Kémiai Biztonsági Intézet A szálló porban kimutatott anyagok, késői toxikus hatásokra vonatkoztatott összesített kockázat értékei, rákkeltő, mutagén, illetve szaporodást károsító tulajdonságokra (vörösiszap katasztrófa) Kockázat1 Devecser, Iskola Devecser, Víztorony Kolontár, PMH Somlójenő, Kultúrház Σ RQCarc. 0,50 0,70 0,74 0,53 Σ RQMut. 0,32 0,40 0,41 0,33 Σ RQReprotox. 0,34 0,43 0,30 Σ RQösszes hatás2 0,63 0,79 0,85 0,64 1 Összes RQ 2 Kivéve NaOH

A kockázatkezelés célja Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kockázatkezelés célja A foglalkozási eredetű daganatos megbetegedések kialakulásának megelőzése Az elsődleges megelőzés egyik leghatékonyabb eszköze A munkahelyek kémiai biztonságának egyik legfontosabb célja

Kockázatcsökkentési stratégiák I. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Országos Kémiai Biztonsági Intézet Kockázatcsökkentési stratégiák I. 25/2000. (IX. 30.) EüM-ESzCsM együttes rendelet a munkahelyek kémiai biztonságáról Kockázatbecslés, kockázatértékelés elvégzése Kockázatminimalizálás (zéró tolerancia, egyéni védelem) Határértékek betartása és betartatása Többletexpozíció elkerülése Expozíció időtartamának minimalizálása Minél kevesebb exponált személy Informáltság Veszélyes anyag helyettesítése kevésbé veszélyessel

Magyarázat: Országos Kémiai Biztonsági Intézet Veszélyes anyagok munkahelyi levegőben megengedett ÁK- és CK-, illetőleg eltűrhető MK értékei 25/2000 (IX. 30.) EüM-SzCsM együttes rendelet, I. melléklete)

Kockázatcsökkentési stratégiák II. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Országos Kémiai Biztonsági Intézet Kockázatcsökkentési stratégiák II. 26/2000. (IX. 30.) EüM rendelet a foglalkozási eredetű rákkeltő anyagok elleni védekezésről és az általuk okozott egészségkárosodások megelőzéséről Környezeti, biológiai, citogenetikai monitorozás Határértékek hiányában az ALARA elv alkalmazása Személyi és területi higiéné Veszélyeztetett személyek munkavégzésének tilalma Expozícióban dolgozók nyilvántartása Fokozott egészségügyi ellenőrzés Hatósági ellenőrzések

Konkrét intézkedések a 26/2000 (IX.30) EüM rendelet értelmében Országos Kémiai Biztonsági Intézet Konkrét intézkedések a 26/2000 (IX.30) EüM rendelet értelmében 4. § Kockázatbecslés és meghatározás: Feltételezhető expozíció esetén a munkáltató köteles kockázatbecslést végezni (veszély azonosítás, expozíció-hatás elemzés, expozíció becslés, kockázat értékelés) Munkáltató kötelessége: - rákkeltők azonosítása - rákkeltők mérése légzési zónában - felszívódás meghatározása - meghatározott anyagok esetén biológiai monitorozás - orvosi javaslatra citogenetikai, ill. tumormarker vizsgálat (ajánlott, nem kötelező!) - a munkaidő és a létszám meghatározása A kockázatbecslést legalább kétévenként meg kell ismételni

Országos Kémiai Biztonsági Intézet A citogenetikai monitor szerepe a kockázatbecslésben, kockázatkezelésben A kromoszóma aberrációk mindig a sejtek örökítő állományának valós károsodását (géntoxikus hatás) jelzik. A kromoszóma aberrációk gyakoriságának emelkedése csoportszinten jelzi az emelkedett daganatkockázatot. Egyéni kockázatbecslésre a monitor nem (általában) alkalmas. A monitor segítségével a kockázatkezelés eredményessége is ellenőrizhető.

Limfocita minták alkalmazása Országos Kémiai Biztonsági Intézet Limfocita minták alkalmazása Technikai előnyök: • könnyen nyerhetők • a limfociták az egész test expozícióját reprezentálják • hosszú életidejűek • a tenyésztés egyszerű • humánspecifikusak • az éves orvosi vizsgálat részeként elvégezhető 29

A DNS szerkezete és a főbb támadáspontok Országos Kémiai Biztonsági Intézet A DNS szerkezete és a főbb támadáspontok Oxidáció (ROS) Szubsztitúció (Addukt) A = T G ≡ C Genetikai kód (triplet) GAG (Glu) A = T G ≡ C

Lehetséges DNS báziscserék a sejtciklus során Országos Kémiai Biztonsági Intézet Lehetséges DNS báziscserék a sejtciklus során Forrás: http://www.behav.org/00gallery/gene/pics/mut_transv.gif 31

DNS adduktok kimutatása Országos Kémiai Biztonsági Intézet DNS adduktok kimutatása

(OKBI saját vizsgálat) Országos Kémiai Biztonsági Intézet A sejtmagi DNS feldarabolódása környezeti káros anyag hatására (COMET vizsgálat) Nincs Megjelenő Kisfokú Nagymértékű Teljes körű (OKBI saját vizsgálat)

A legfontosabb reaktív oxidatív ágensek Országos Kémiai Biztonsági Intézet A legfontosabb reaktív oxidatív ágensek Szabadgyökök: hidroxil-gyök •OH szuperoxid anion •O2¯ nitrogénoxid-gyök •NO¯ lipidperoxid-gyök •LOO Kötött oxigénformák: hidrogénperoxid H2O2 oxigénmolekula O2 ózon O3 hipoklórsav HOCl 34

A benzol metabolikus átalakítása a sejtekben Országos Kémiai Biztonsági Intézet A benzol metabolikus átalakítása a sejtekben

A citogenetikai biomarkereket befolyásoló enzim polimorfizmusok Országos Kémiai Biztonsági Intézet A citogenetikai biomarkereket befolyásoló enzim polimorfizmusok Polimorfizmus Citogenetikai következmény GSTM1 null fenotípus Emelkedett CA és SCE (dohányzókban) NAT2 lassú acetilátor Emelkedett CA GSTT1 null fenotípus Emelkedett SCE DNS repair proteinek Emelkedett CA és SCE Folsav metabolizmus Emelkedett CA XRCC1 kodon 280 Emelkedett CA XRCC1 kodon 399 Emelkedett SCE (dohányzókban) XPD kodon 23 Emelkedett CA (dohányzókban) MTHFR kodon 677 Emelkedett MN MTRR Emelkedett MN GSTM1: glutation S transzferáz M1 XRCC1: X-ray cross complementation group NAT2: N-acetiltranszferáz XPD: Xeroderma pigmentosum group D GSTT1: glutation S transferáz T1 MTHFR: metilén tetrahidrofolát reduktáz MTTR: metionin szintáz reduktáz

A kromatin szerkezete Országos Kémiai Biztonsági Intézet Forrás: http://index.hu/tudomany/egeszseg/2012/11/29/magyar_attores_az_epigenetikaban/ 37

A kromoszóma fő morfológiai elemei Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kromoszóma fő morfológiai elemei Teloméra Kromatida Rövid kar (p) Centroméra Kromatida törés Hosszú kar (q) Teloméra

Veleszületett kromoszóma aberráció (#21 triszómia) Országos Kémiai Biztonsági Intézet Veleszületett kromoszóma aberráció (#21 triszómia)

Szerzett kromoszóma aberráció (OKBI saját vizsgálat) OKK-OKBI Országos Kémiai Biztonsági Intézet Szerzett kromoszóma aberráció (OKBI saját vizsgálat)

Mutációk megjelenése a kromoszómákon Országos Kémiai Biztonsági Intézet Mutációk megjelenése a kromoszómákon (Forrás: Wikipedia)

A p53 gént hordozó kromoszóma szakasz átrendeződése (FISH vizsgálat) Országos Kémiai Biztonsági Intézet A p53 gént hordozó kromoszóma szakasz átrendeződése (FISH vizsgálat) p53 gén #17 centroméra (OKBI saját vizsgálat)

Kromoszóma transzlokáció (lipoma, t3;12) Országos Kémiai Biztonsági Intézet Kromoszóma transzlokáció (lipoma, t3;12) Forrás: http://www.humangenetik-bremen.de/LipomKaryotyp.jpg

A génamplifikáció kialakulásának egy lehetséges kromoszómális modellje Országos Kémiai Biztonsági Intézet A génamplifikáció kialakulásának egy lehetséges kromoszómális modellje (Fenech M, Crott JW, Mutation Res. 504:135. 2002.)

Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kromatida és kromoszóma típusú aberrációk keletkezése a sejtciklus során

Kromoszóma aberrációk és az excíziós DNS repair Országos Kémiai Biztonsági Intézet Kromoszóma aberrációk és az excíziós DNS repair Duplaszálú lánctörés Összekapcsolás Kromoszóma típusú aberráció Bázis kivágás (excízió) Összekapcsolás Kromatid típusú aberráció

A leggyakoribb kromoszóma aberráció típusok Országos Kémiai Biztonsági Intézet A leggyakoribb kromoszóma aberráció típusok

Országos Kémiai Biztonsági Intézet A relatív biológiai hatékonyság (RBA) szerepe a szerkezeti kromoszóma aberrációk kialakulásában ionizáló sugárzások esetében

A kromoszóma aberrációk és a daganatok gyakorisága Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kromoszóma aberrációk és a daganatok gyakorisága 1984 donor, 18 éves követés 1455 donor, 20 éves követés

Országos Kémiai Biztonsági Intézet Daganat előfordulások az egri megyei kórház etilénoxid-exponált dolgozói körében (1993) (ÁNTSZ adat)

Kromoszóma aberrációk gyakorisága (CA) Országos Kémiai Biztonsági Intézet Kromoszóma aberrációk gyakorisága (CA) ETO-exponált kórházi nővérek limfocitáiban (Eger) 2 4 6 8 10 ETO-exponált 1994 ETO-exponált 1993 Eger kontroll 1994 Történeti kontroll Összes CA % Dicentrikus % Ring % CA % (OKBI saját vizsgálat) 51

(OKBI saját vizsgálat) Országos Kémiai Biztonsági Intézet Szerzett kromoszóma károsodások gyakorisága egyes, az OKBI által vizsgált csoportokban (OKBI saját vizsgálat)

(OKBI saját vizsgálat) Országos Kémiai Biztonsági Intézet Kromoszóma aberrációk gyakorisága a történeti kontrollok nem, életkor és életvitel szerint képzett csoportjaiban 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 Belvárosi lakos Zöldövezeti lakos Alkohol nem fogyaszt Alkoholt fogyaszt Nem dohányzó Dohányzó 39 évesnél fiatalabb 39 évesnél idősebb Nők Férfiak CA % (OKBI saját vizsgálat) 53

Országos Kémiai Biztonsági Intézet Perifériás limfociták kromoszóma aberráció gyakoriságának (CA) és a légtéri benzol csúcs- és átlagkoncentrációnak követése 1 2 3 4 5 6 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 10 15 20 25 benzol exponált CA% Ipari kontroll CA % benzol csúcskoncentráció (mg/m3) benzol átlag koncentráció (mg/m3) CA % Év Benzol mg/m 54

(OKBI saját vizsgálat) Országos Kémiai Biztonsági Intézet Egy hematológiai osztály citosztatikum infúziót preparáló dolgozóinak követéses vizsgálata (CA) n = 34 14 (OKBI saját vizsgálat)

(OKBI saját vizsgálat) Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kromoszóma károsodások gyakorisága daganat ellenes gyógyszereket alkalmazókban, kórházak szerint CA % 6 Nem ellenőrzött Ellenőrzött ISO 9001 szerint Eü. kontroll Lakossági kontroll 5 4 Szignifikáns csökkenés az EÜ kontrollhoz képest 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Kórházak (OKBI saját vizsgálat) 56

Országos Kémiai Biztonsági Intézet A környezeti (kémiai) eredetű megbetegedések kialakulásának elsődleges megelőzése Tiszta, veszélyes anyagoktól mentes környezet Egyéni, nemzeti és világméretben egységes fellépés Helyes ismeretek Tudatosság Harmónia (a lélek, a test és a környezet tisztasága)

Trieste batiszkáf, Mariana árok, 1960. január 23. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Trieste batiszkáf, Mariana árok, 1960. január 23. Forrás: Internet