Gyógyszerkutatás Dr. Zelkó Romána Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet

Iparágak eljárás és termék Innovációs igénye

Egy originális gyógyszer piacra viteléhez szükséges  1 milliárd USD (sikertelen kutatások költsége) Kb. 57 megkezdett project 1 forgalomba került vegyület A gyógyszerkutatásban és -fejlesztésben alapvető: alapkutatási eredmények gyors hasznosítása résztvevők stratégiai szövetsége hatóságokkal való együttműködés

Gyógyszeripari kutatási tevékenység és kapcsolata

A gyógyszerfejlesztés növekvő költségei Millió USD The growing complexity and length of the drug development process has increased R&D costs. Partly because of larger (and longer) clinical trials required by the FDA, researching, developing and introducing a new drug now costs nearly three and a half times more than it did only 15 years ago, with the average cost not reaching $802 million. Forrás: J.A. DiMasi, R.W. Hansen, and H.G. Grabowski, “The Price of Innovation: New Estimates of Drug Development Costs,” Journal of Health Economics 22 (2003): 151-185 5

A laboratóriumtól a betegig Nagyüzemi gyártás/ Fázis IV Klinikai vizsgálatok Felfedező kutatás Preklinikai vizsgálatok FDA/EMA 30,000 Vegyület Forgalomba hozatal 500 vegyület 10 vegyület IND NDA 5 év 1.5 év 6 Years 2 év 2 év Átlagos időtartam IND = investigational new drug Forrás: Pharmaceutical Industry Profile, 2005, PhRMA 6

Készítmény-fejlesztés generikus piac telítődése originális készítmények fejlesztésének költség- és időigénye IR készítmények adagolásának hátrányai „szupergenerikus” fejlesztési vonalak előtérbe kerülése

Mi jellemzi az új hatóanyagokat? 40%-a a gyógyszerjelölt molekuláknak nem kerül piacra kedvezőtlen fizikai-kémiai tulajdonsága miatt Rossz oldhatóság Rossz permeabilitás Alacsony lipofilitás Gyenge metabolikus stabilitás 8

Biofarmáciai Osztályozási Rendszer (BCS) formulálás farmakon-optimálás

Hatóanyagok megoszlása a BCS osztályok között Az újonnan felfedezett hatóanyagok több mint 40%-a nem oldódik, vagy rosszul oldódik vízben Az 1995-től forgalomba hozatalra engedélyezett hatóanyagok 90%-ának rossz a vízoldhatósága, rossz a permeabilitása, vagy mindkettő. Forrás: Connors, R.D. & Elder, E.J. Solubilization Solutions, www.drugdeliverytech.com

Az alaptulajdonságok együtt-változása Minél ionizáltabb a molekula, annál jobb a vízoldhatósága, de romlik a permeabilitása 11

Kihívások a formulálásban III. osztály problémás hatóanyagai: Egyre több biológiai hatóanyag (peptidek, proteinek, oligonukleotidok, DNS) II. osztály problémás hatóanyagai: Alacsony molekulatömegű hatóanyagok körében gyakori a kristályos polimorfizmus és a rossz vízoldhatóság.

A gyógyszerkutatás kockázata Nagy kockázat új vegyület szisztémásan új vegyület külsőleg alkalmazva új indikáció új alkalmazási mód Kis kockázat

Egy gyógyszer élettartam görbéje $ + -

Gyógyszerkészítmények Originális (innovatív) - termékszabadalommal védett, a szabadalom lejártáig az originátor monopol jogokat élvez Generikus - szabadalommal már nem védett, az originátor innovációjára építő saját fejlesztésű készítmény

Adat-kizárólagosság Az originátor törzskönyvi anyaga számára meghatározott ideig kizárólagosságot biztosít. Ez idő alatt az EU-ban bioekvivalencián alapuló gyorsított generikus törzskönyvezés nem végezhető el. (65/65, 87/21 sz. EEC rendelet és 2001/83/EC Direktíva)

A gyógyszerkutatás folyamata Felfedező kutatási szakasz a biológiai célpont (protein) és a vezérmolekula kiválasztása Kutatás-fejlesztési szakasz

Új hatóanyag kutatás 1. Molekuláris célpont kiválasztása 2. Szűrővizsgálati módszer kidolgozása 3. Találatok 4. Vezérmolekulák szintézise

Fejleszthető vegyületek Hatékony (nmol koncentrációban, reverzibilis kapcsolódás) Szelektív Kémiailag “jó” Stabil Jól felszívódó Jó terápiás indexű Relatív ártalmatlanságú

Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái Meglévő hatóanyagok fejlesztése különböző kémiai átalakításokkal (“me too” terápiás másolatok) Szisztematikus szűrés Nagy áteresztőképességű szűrés (High Throughput Screening) Biológiai információ kiaknázása Tervezett kutatás és racionális megközelítés

Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái I. Meglévő hatóanyagok fejlesztése különböző kémiai átalakításokkal (“me too” terápiás másolatok) nagyobb hatékonyság nagyobb specificitás kisebb toxicitás (nagyobb biztonság) könnyebb kezelhetőség/formulálás Captopril (Enalapril - Merck, Ramipril - Hoechst, Perindopril - Servier, Cilazapril - Hoffmann-La Roche, Delapril-Takeda, Lisinopril-Merck) Pl. Penicillinek - Új antibiotikumok - szelektívebb Új tulajdonság kerül előtérbe, új vezérmolekulát eredményezhet pl. Klórpromazin (antipszichotikus) Imipramin (antidepresszív)

Me-too készítmények követési ideje

Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái II. Szisztematikus szűrés Sok új természetes vagy szintetikus eredetű molekula szűrése a farmakológiai, terápiás potenciál meghatározására előzetes hipotézis nélkül Tesztek: kötődési vizsgálatok, enzimgátlási mérések, izolált szerv vagy sejtkultúrán aktivitásmérés

Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái III. Nagy áteresztőképességű szűrés (High Throughput Screening) Robotok In vitro tesztek miniatürizálása HTS: 1. Radioligandumok elhelyezése 2. Enzimgátlás Eredmény: sok ezer molekula 30-50 teszten naponta Vegyületforrások: Gyárak vegyület könyvtárai Kereskedelmi forgalomban levő gyűjtemények Növényi kivonatok Fermentációs folyadékok Kombinatórikus kémia

Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái IV. Biológiai információ kiaknázása Megfigyelések emberen Őshonos növények (népgyógyászat) Az összes hatóanyag 30%-a (magisztrális receptekben 50%) Pl. kurare, szívglikozidok, opiátok, atropin, kokain, pilokarpin, efedrin, nikotin, teofillin Mellékhatások klinikai megfigyelése Mellékhatás fő hatássá válik pl. izoniazid (tuberkulosztatikum)  antidepresszív Nagy előnyük: megfigyelések közvetlenül emberen történtek Ipari kémiai termékek szerencsés felfedezése Pl. nitroglicerin, disulfiram Megfigyelések állatokon Pl. Vinca rosea - Patkányok akut szeptikémiája, leukocitopénia következtében vinblasztin, vinkrisztin (tumorellenes hatás) Megfigyelések növényeken és a mikrobiológiában Növények: indolecetsav: növényi növekedési hormon  klofibrát Mikrobiológia: penicillin, kloramfenikol, tetraciklinek, rifampicin, cefalosporinok, streptomicin

Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái V. Tervezett kutatás és racionális megközelítés H2-receptor antagonisták (Black, 1960) Ismert antihisztamin-vegyületek (H1-receptor antagonisták) nem antagonizálják a hisztamin által kiváltott gyomorsavszekréciót  másik hisztamin receptor H2 megalkotása, antagonista keresési program Számítógépes molekulatervezés (Computer assisted Drug Design)

Emberi genom feltérképezése Több gyógyszerkutatási célpont (akár 25 000 új célpont, elmúlt fél évszázadban az emberi szervezetben 500 támadáspont megcélzása) Genome: egy faj teljes DNS szekvenciája Proteome: a genome által kódolt teljes fehérjekészlet Transcriptome: a genome-ból átírt teljes RNS készlet Polimorfizmus: a populáció egyedeiben változó génszekvenciák

Új kémiai v. biológiai entitások számának alakulása

Készítményfejlesztés Preklinikai gyógyszerfejlesztés Toxikológiai értékelés In vitro sejtkultúrákon értékelik a baktérium és emlős sejtosztódásra kifejtett hatást Toxikológiai állatkísérletek, és metabolizmus vizsgálat Farmakokinetika és farmakodinámia ADME, BH Klinikai értékelés

Preklinikai gyógyszerfejlesztés Hatásosság és hatásmechanizmus (farmakodinámia) Toxikológia (beleértve a teratogenitást és karcinogenitást) Farmakokinetika/ADME Gyógyszerészeti (beleértve a formuláció fejlesztését)

A gyógyszervizsgálatok szintjei IN VITRO TESZTEK ÁLLATKÍSÉRLETEK HUMÁN VIZSGÁLATOK Izolált sejteken, szöveteken van-e hatás Veszélyt hordoz a sejtekre történő közvetlen hatás A legígéretesebb vezérmolekula kiválasztása - Hatékony-e és milyen dózisban emberben Ismert mellékhatások megerősítése és azok elfogadhatóságának eldöntése Korábbi vizsgálatokból nem ismert potenciális veszélyt hordozó hatás azonosítása Megmutatja mi történik a vegyülettel egy teljes élő rendszerben - Mely vegyületek a legvalószínűbb, hogy hatékonyak az emberben Segít meghatározni, hogy vajon a vegyület biztonságosan adható-e embernek, és milyen kezdő dózisban Korlátok A várt hatás van-e a teljes élő rendszerben Van-e veszélye a teljes élő rendszerre Korlátok Abszolút biztonsággal nem jelezhető előre, hogy mi történik emberben Korlátok Nem bizonyítható minden gyógyszert szedőn a hatás Nem határozható meg minden lehetséges kockázat minden betegen (genetikai különbségek, kórlefolyás változatossága) WHOLE ANIMAL EXPERIMENTS

Fázis 0 vizsgálat Minél előbb információszerzés a molekula humán farmakokinetikájáról Humán vizsgálatot előbbre hozzák, miközben még nem fejezték be a Fázis I-hez, a maximálisan tolerálható dózis meghatározásához az adatgyűjtést Mikrodózis: terápiás dózis 1/100-ad része, vagy kevesebb, nem lépheti túl a 100 µg-ot (fehérjéknél kb. 30 nanomol) Farmakológiai hatás ritka Általában egyszeri alkalmazásról van szó Nem célja a maximálisan tolerálható dózis megállapítása

18-50 év, egészséges férfi, önkéntes Klinikai értékelés Fázis Vizsgált személyek Mintaszám Vizsgálat célja I 18-50 év, egészséges férfi, önkéntes 20-80 Feltáró: farmakológiai hatások, tolerancia (legnagyobb dózis), felszívódás, eloszlás, kiválasztás II Betegek 100-300 Feltáró: hatásosság, optimális dózis, MH III 1000 -5000 Bizonyító: kedvező klinikai hatások, MH gyakoriság IV Változó Több információ (MH figyelés, mortalitás, morbiditás), alkalmazhatóság, promóció Bioekvivalencia 18-50 év, egészséges, önkéntes 12-36 Generikus vs. originális összehasonlítás (farmakokinetika)

A klinikai fejlesztés idő előtti befejezésének okai 15.8 21.4 33 29.8 33.8 37.6 19.6 9 Gazdasági Hatékonysági Biztonsági Egyéb (%) 1981-1986 1987-1992 In broad terms CDD can be thought of as composed of an early exploratory phase where the focus is to determine if the NCE shows an acceptable initial safety and tolerability profile I.e there are no overt signs of toxicity to humans be it changes in biochemistry, haematology, cardiac , CNS or other major system effects and that the subjects are able to tolerate the medication (severe abdominal pain, headaches, nausea and vomiting). Another aspect of this early exploratory work is to understand the pharmacokinetics and pharmacodynamics Forrás: DiMasi, Clin Pharmacol Ther, 2001;69(5):297-307 34

Ideális kiegészítő végpont – klinikai végponthoz kapcsolódik azonos mechanizmuson keresztül Kezelés Betegség Kiegészítő végpont Klinikai végpont Nehezen mérhető, lassan kialakuló klinikai hatásprofil esetén kiegészítő végpont meghatározása Kiegészítő végpont: Gyomorsavtermelés csökkenése 24 óra után Klinikai végpont: gyomorfekély

Nem megfelelő kiegészítő végpont A Kiegészítő végpont Kezelés Betegség Klinikai végpont Kiegészítő végpont B A: A kiegészítő végpont független a klinikai végponthoz vezető mechanizmustól B: A kiegészítő végpont kapcsolódik a klinikai végponthoz, de nem a terápiás beavatkozáson keresztül 36

Átlagos idő a szintézistől a forgalomba hozatalig, 1963-1999 3.1 7.1 9 8.6 2.1 2.8 1.8 3.8 2.3 2.4 2.6 2 4 6 8 10 12 14 16 1963-1969 1970-1979 1980-1989 1990-1999 Évek Szintézistől az első humán vizsgálatig Az első humán vizsgálattól a törzskönyvi beadványig Hatósági értékelés 14.1 14.2 11.6 8.1 The growing complexity and length of the drug development process has increased R&D costs. Partly because of larger (and longer) clinical trials required by the FDA, researching, developing and introducing a new drug now costs nearly three and a half times more than it did only 15 years ago, with the average cost not reaching $802 million. Forrás: DiMasi, Clin Pharmacol Ther, 2001;69(5):286-96 37

Gyógyszerjelölt GLP PREKLINIKAI FEJLESZTÉS GMP Hatékonyság, szelektivitás, toxikológia GCP KLINIKAI VIZSGÁLATOK FÁZIS I. FÁZIS II. FÁZIS III. Forgalomba hozatali engedély FÁZIS IV.

A helyes laboratóriumi gyakorlat GLP Olyan minőségügyi rendszer, amely a nemklinikai egészségügyi és környezetbiztonsági vizsgálatok szervezésével és lefolytatásával foglalkozik; magában foglalja azok tervezését, végrehajtását, ellenőrzését, dokumentálását, archiválását és zárójelentés kibocsátását.

GLP-szabályozás Mire vonatkozik a GLP: új anyagok biztonsági vizsgálatai (egyes fizikai-kémiai és toxikológiai jellemzés) A 90-es évek közepéig: a laboratórium adott vizsgálatra alkalmazta, ezt bejelentve 1997-től: a laboratóriumnak jelentkeznie kell a Nemzeti Programba, ezt kihirdetik (nálunk: Eü. és FVM. Közlöny), felveszik a hatósági ellenőrzési tervbe

GLP hatásterületei Toxikológia Mutagenezis Farmakokinetika (metabolizmus, toxikokinetika) Biztonsági farmakológia Fizikai-kémiai laboratórium Klinikai kémia Hematológia Hisztológia Patológia Analitika

GLP alapelvek A célja nem önmagában a vizsgálat tudományos értékének megállapítása GLP alapelvek: szervezeti követelmények gyűjteménye

GLP célja Nyilvánvalóvá tegye a hibás negatív előfordulását (pl. Az eredmények nem-toxikusnak minősítik a toxikus anyagot)

GLP célja Nyilvánvalóvá tegye a hibás pozitív előfordulását (pl. Az eredmények toxikusnak minősítik a nem-toxikus anyagot)

kölcsönös elismerésének elősegítése nemzetközi határokon átívelően GLP célja A vizsgálat kölcsönös elismerésének elősegítése nemzetközi határokon átívelően

(Preamble to Directive 87/18 EEC) GLP Korlátozza a források pazarló felhasználását (állatok korlátozatt alkalmazása) Biztosítja az eredmények megfelelő minőségét Biztosítja az eredmények összehasonlíthatóságát Elősegíti az eredmények kölcsönös elismerését (Preamble to Directive 87/18 EEC)

Eredeti magyar gyógyszerek Bevezetés éve Készítmény neve Kifejlesztő Hatásterület 1963 No-Spa Chinoin spazmolitikum 1967 Halidor EGIS spazmolitikum 1969 Libexin Chinoin köhögéscsillapító 1973 Elobromol Chinoin citosztatikum 1974 Probon Chinoin analgetikum 1977 Cavinton Richter memóriajavító 1977 Sensit Chinoin koszorúértágító 1980 Jumex Chinoin antiparkinson ágens 1981 Tobanum Richter antihipertenzív szer 1982 Zyxoryn Richter hepatoprotektív szer 1982 Grandaxin EGIS anxiolitikum 1984 Tisacid Alkaloida antacid 1986 Ebrimycin Chinoin antibiotikum 1986 Loderix EGIS antiallergikum 1987 Arduan Richter izomrelaxáns 1987 Hevizos Biogal antivirális szer 1989 Osteochin Chinoin oszteoporózis ellen 1992 Enzaprost Chinoin abortív szer 1996 Curiosin Richter sebkezelés

A világ gyógyszereladásának megoszlása ATC kódok szerint