Buzás Edit Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet A T limfociták Buzás Edit Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet

Az emlős szervezetek tömegének 5%-a T lymphocyta !!! Scanning EM of T cell and APC-

1.T sejt ontogenezis (thymus) 2. T sejt aktiváció (szekunder nyirokszervek) 3. T sejtek típusok és működésük (szövetek)

embrionális csontvelő 1. T sejt ontogenezis szikhólyag fala  embrionális máj embrionális csontvelő thymus

THYMUS magzati felnőtt

Pozitív szelekció  negatív szelekció THYMUS periféria medulla cortex ér CD4+ CD4-/ CD8- DN CD4-/ CD8- DN CD4+/ CD8+ DP RAG  VDJ (TCR) CD8+ Pozitív szelekció  negatív szelekció  T

A thymusban saját antigének bemutatása zajlik CD4 T-sejt TCR ab CD4 CD3 CD8 T-sejt CD8 a b TCR ab CD3 8-9 aa peptid 11-20 aa peptid CLASS I MHC b2m a2 a1 a3 ANTIGÉNBEMUTATÓ SEJT ANTIGÉNBEMUTATÓ SEJT MHC CLASS II a1 b1 b2 a2

Saját antigének a thymusban: promiszkuus génexpresszió Az ismert gének 5-10%-a (~3000 gén) expresszálódik: mester regulátora az AIRE transzkripciós faktor Nat Rev Immunol 2004. 4: 688-698.

APC APC TCR alacsony aviditású kötődés nagy aviditásű kötődés corticális epitheliális sejt csontvelő eredetű sejt saját peptid/MHC TCR alacsony aviditású kötődés nagy aviditásű kötődés + szelekció - szelekció

Az - T sejtek szelekciója 1. Pozitív szelekció: a saját MHC/saját peptid komplexet kis aviditással felismerők túlélnek („hasznos klónok”) 2. Negatív szelekció: A “tiltott klónok”, a saját MHC/saját peptid komplexet nagy aviditással felismerők apoptózisa

THYMUS CD4-/CD8- “kettős negatív” CD4+/CD8+ “kettős pozitív” + szelekció - szelekció CD4+ (CD8-) CD8+ (CD4-)

Szelekció a TCR/MHC-saját peptid kötődés aviditása alapján a thymusban „http--bric_postech_ac_kr-webzine-content-review-immun-2003-11-1_fig5_jpg”.htm

Az - T sejtek kb. 5%-a éli túl a + és – szelekciót és jut ki a perifériára mint naiv, recirkuláló T sejt

Tc Th Treg

II. T sejt aktiváció, azaz hogyan lesz a naiv T sejtből effektor sejt?

A periférián az érett, naiv T sejtek csatlakoznak a recirkuláló limfocita tömeghez

HEV, nyirokcsomó random gördülés erős adhézió diapedesis kontaktus (rolling) HEV, nyirokcsomó

Recirkuláló limfociták szekunder immunszerv stroma

Ha a recirkuláló limfocita felismeri antigénjét a szekunder immunszervben…. …abbahagyja a vándorlást, aktiválódik és proliferál

De milyen antigénbemutató sejtről van szó? A nyirokcsomó paracortexébe a HEV-ek falán át lépnek a véráram útján érkezett T sejtek T Antigénbemutató sejtek felszínén keresik a megfelelő MHC-peptid komplexet APC De milyen antigénbemutató sejtről van szó? http://crt.biomol.uci.edu/images/intravital%20T%20HEV.jpg

Éretlen dendritikus sejtek veszik fel az antigént a periférián a szekunder nyirokszervekbe szállítják A megérett dendritikus sejtek prezentálják az Ag-t

Őrszemek (éretlen DC) éretlen érett

Scanning EM Éretlen DC Érett DC a természetes immunitás része az adaptív immunitás része Courtesy of Walter Storkus and Robbie Mailliard, University of Pittsburgh School of Medicine.

antigén bemutatás (MHC-II, MHC-I, kostimuláció) Figure 8-2 TLR fagocitózis éretlen DC (periféria) MHC-I MHC-II vándorló DC B7 antigén bemutatás (MHC-II, MHC-I, kostimuláció) érett DC (nyirokcsomó) MHC-I MHC-II

Nyirokcsomó paracortex

nyirokcsomóban vándorló T sejt actin tubulin keringő G0T sejt nyirokcsomóban vándorló T sejt http://images.google.co.hu/imgres?imgurl=http://www.geocities.com/CapeCanaveral/Hangar/1962/img39.gif&imgrefurl=http://www.geocities.com/CapeCanaveral/Hangar/1962/page5.html&h=285&w=203&sz=14&tbnid=ZWUvU-v8ocwJ:&tbnh=110&tbnw=78&start=6&prev=/images%3Fq%3Duropod%26hl%3Dhu%26lr%3D%26sa%3DG

Immunológiai szinapszis kialakulása immunológiai szinapszis Kattints a képre! immunológiai szinapszis http://images.google.co.hu/imgres?imgurl=http://crt.biomol.uci.edu/images/intravital%2520T%2520HEV.jpg&imgrefurl=http://crt.biomol.uci.edu/cool_images.html&h=1315&w=1919&sz=389&tbnid=VLFaDOo_YTcJ:&tbnh=102&tbnw=149&start=1&prev=/images%3Fq%3Dlymph%2Bnode%2Bhev%26hl%3Dhu%26lr%3D%26sa%3DN

Immunológiai szinapszis (IS) Delon and Germain, 2000

Immunológiai szinapszis Membránfehérjék átszerveződése a T sejt- antigén bemutató sejt határon A TCR-eket középütt gyűjti össze . Két koncentrikus zóna: Central-supramolecular activation complex (c-SMAC) Peripheral (p-SMAC) C-SMAC P-SMAC

Kostimulációs szignál (#2) A T sejt aktivációhoz két szignál kell (#1és #2) Kostimulációs szignál (#2)

1. Szignál: TCR+peptid + MHC

Figure 8-11 kostimuláció

Degenerált epitóp felismerés

antigén bemutatás (MHC-II, MHC-I, kostimuláció TLR Figure 8-2 éretlen DC (periféria) fagocitózis MHC-I MHC-II vándorló DC B7 MHC-II antigén bemutatás (MHC-II, MHC-I, kostimuláció érett DC (nyirokcsomó) MHC-I

PAMP (pathogen associated molecular pattern)-felismerő Toll-szerű receptorok (TLR)

Figure 6-16 ITAM: immune receptor tyrosine based activation motif  lánc ITAM foszforiláció (receptor asszociált kinázok) A CD4-MHC kötés után a ZAP-70 a z ITAMOK-hoz kötődik és az Lck révén foszforilálódik Foszforilálatlan ITAM motívumok (CD3  lánc) Figure 6-16 ITAM: immune receptor tyrosine based activation motif

Az IL-2 autokrin T sejt növekedési faktor IL-2 R

III. A T sejtek típusai és működésük 1. helper T sejt 2. citotoxikus T sejt 3.  T sejt 4. NK T sejt 5. reguláló T sejt

aktiváció, proliferáció, differenciáció A differenciált effektor T sejtek a pathogén behatolásának helyére vándorolnak aktiváció, proliferáció, differenciáció

CD4+ naiv CD4 + T sejt TH0 IL-4 IFN-, TNF-, IL-12 TH1 TH2 éretlen effektor TH1 TH2 B sejteket aktivál, IL-1, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 makrofágokat aktivál, IL-12, IFN-, TNF- termelés

TH1: Toll -függő TH2: Toll-független

védő immunitás allergia asthma A TH1 fenotípust erősítő tényezők nagyobb testvérek korai bölcsőde szennyezett környezet korábbi fertőzések A TH2 fenotípusnak kedvező tényezők gyakori antibiotikum nyugati országokra jellemző életmód városi környezet atka, csótány védő immunitás allergia asthma Citokin egyensúly

aktivált naiv CD8+ T sejt memória Tc effektor CD8+ citotoxikus T sejt apoptosis

Vírusfertőzött vagy tumoros sejt Vírusfertőzött vagy tumoros sejt CD8+ citotoxikus T sejt CD8+ Tc perforin/granzyme FasL-FAS FasL Vírusfertőzött vagy tumoros sejt Vírusfertőzött vagy tumoros sejt

 T sejtek 1. IEL, intraepithelial lymphocyte 2. szabályozó szerep 3. konformációs epitópok felismerése 4. általában CD4-/CD8-

 T sejtek (IEL, intraepithelial lymphocyte) szabályozó szerep

NK T sejt

Regulátoros T sejtek (Treg) Évi publikációk a regulátoros T sejtektől

Thymus Periféria T helper T helper CD4 a CD4+ T sejtek  10 %- a nat Treg Foxp3+ Foxp3- Periféria T helper Foxp3- a CD4+ T sejtek  10 %- a nat Treg Foxp3+ T helper effektor

A Treg sejt effektor molekulái TGF-1 IL-10 CTLA-4 CD4+/CD25+ TR cell

Más T sejtek proliferációjának és citokin termelésének a gátlása Treg TR Tc Ag Ag TR Más T sejtek proliferációjának és citokin termelésének a gátlása

Hogyan különböztethető meg a Treg az aktivált Th sejttől? Igen magas IL-2 receptor (CD25) expresszió CD25 CD25 = IL-2R  lánc activált CD4+ T sejt Treg CD4 CD4

Natural regulatory T cells CD4+/CD25+Treg resting CD4+ T activated CD4+ T Natural regulatory T cells É Pállinger

“fertőző gátlás” nat Treg Th Th Th IL-10 TGF- IL-10 IL-10, TGF- Foxp3+eg “fertőző gátlás” TGF- IL-10 Foxp3- Foxp3- Foxp3- Th Th Th Tr1 Foxp3+ Foxp3+ Foxp3+ Tr1 Tr1 IL-10, TGF- IL-10

A CD4 a HIV receptora Az AIDS-ben szenvedők a CD4+ Th sejt szám drámai csökkenése miatt fokozottan fogékonyak a fertőzésekre.

Thymus hiányos, nude egér nyúlbőr transzplantátum