Gyulladás (akut fázis reakció) és fertőzés Dr. Falus András egyetemi tanár 2005. április 11.

AKUT FÁZIS REAKCIÓ, AKUT FÁZIS FEHÉRJÉK Tűz- ……….és a gyújtogatók Riasztás…. az alarm rendszer Tűzoltás- ……….és az oltóanyagok

Helyi gyulladás

Az akut gyulladás (szisztémás akut fázis reakció) Természetes immunválasz egyik mechanizmusa Univerzálisan bekövetkezik szövetsérülés után Feladata a nekrotikus és fertőzött szöveti területek elhatárolása a fertőző agens eliminációja hemostasis a regeneráció inicializálása a krónikus gyulladás gátlása Mechanizmusa (gyulladásos) mediátor (citokinek, eikozanoidok, oxidatív gyökök) kaszkád okozta gyulladásos sejtek (MF, GC) aktiváció és infiltráció (extravazáció).

VELESZÜLETETT SZERZETT („innate”) („adaptive”) nem antigén-specifikus antigénspecifikus azonnal működik latenciája van nincs memóriája memóriával rendelkezik lineárisan erősített exponenciálisan erősített

„Tűz”: EXOGÉN fertőzés (bakteriális-LPS, vírus..) kémiai hatások (sav, lúg, oxidáció-égés..) radioaktív sugárzás, aktív gyökök necrosis-égés ENDOGÉN tumor intenzív lokális immunreakció súlyos metabolikus zavar

IL-6 „Riasztás” makrofág endotel IL-1 TNFa IFNg fibroblaszt * keratinocita T sejt TESTSZERTE ELŐFORDULÓ SEJTEK

„Tűzoltóság-1” „Tűzoltóság-2” HYPOTHALAMUS- HYPOPHYSIS- MELLÉKVESE MÁJ

HT-HP-ADR IL-6 IL-1 TNF-alfa IL-11 LIF Oncostatin-M CNTF IFN ACTH glukokortikoidok PERMISSZIV FAKTOR IL-6 IL-1 TNF-alfa IL-11 LIF Oncostatin-M májsejt CNTF IFN AKUT FAZIS FEHERJEK

Akut- fázis fehérjék a2makroglobulin proteáz inhibitorok a1antitripszin komplement C3, B faktor, C1inhib véralvadási fehérjék fibrinogén opszoninek C3, CRP, SAA SAP mannán kötő lektin Immunválaszt C3, SAP, prot.inhib módosító fehérjék Gyökfogók albumin, SAA, coeruloplazmin

Akut- fázis fehérjék emelkedés csökkenés C3, Bf, coeruloplazmin –1.5-2X transzferrin, albumin, fibronektin 0.4- 0.6 X a1antitripszin, haptoglobulin, 2-4 X fibrinogén C1inhibitor- 6-8X CRP, SAA -100- 1000X !!!!!

„Tűzoltóság-2” IL-6 + IL-6 + IL-6 + gyulladásgátlás

kiváltó ingerek jelzorendszer máj akut fázis reakció baktérium (endotoxin) kiváltó ingerek virus szövet elhalás égés, stress jelzorendszer citokinek (IL-6, TNF, IL-1 LIF, IL-11) sejtek (makrophag, endothel keratinocyta, fibroblast) akut fázis fehérjék máj akut fázis reakció antiproteázok komplement hemosztázis gyökfogók

* * * * * * Akut fázis fehérjék elimináció HEPATOCYTAK IL-6, stb. MACROPHAGOK IL-6, stb. Fertözés LPS * * * * ENDOTHEL SEJTEK * * NEUROENDOKRIN SEJTEK KERATINOCYTAK gyulladásgátló hatás IL-6, stb. FIBROBLASTOK ACTH, kortizol

AFR

A fertőzés immunológia alapjai az infectológia tárgya fertőzés mint interakció az immunrendszerválasza: bakteriális parazita vírus ellen túlélési stratégiák

Mire jó az immunválasz? Védekezés a külső és belső „paraziták” ellen Külső paraziták: mikróbák Belső paraziták: daganatsejtek

genomikai, bioinformatikai háttérrel A fertőzések terjedésének okai- az infectológia növekvő jelentősége Anti-mikrobiális szerek - evolúciós nyomás, rezisztens törzsek terjedése Immunhiányok, immunszuppresszív terápiák- in vivo „kisérleti telep” Civilizációs környezet- légkondicionálás- - új ipari ökológiai viszonyok Új etiológiai megközelitések: Staphylococcus-osteomyelitis Helicobacter p.- ulcus Chlamydia, CMV- infarctus A következő 20-30 év sztárfoglalkozása: molekuláris infectológus, epidemiológus genomikai, bioinformatikai háttérrel

A fertőző mikróba hatásának lokalizációja

Anti- bakteriális immunválasz „extracelluláris” bakteriális hatás: károsító hatás: toxinok „intracelluláris” bakteriális hatás: károsító hatás: sejten belüli

Extracellulárisan ható baktériumok T-independens neutralizáció B ly antitest opszonizáció fagocitózis szénhidrát baktérium antigén lizis Extracellulárisan ható baktériumok gyulladás komplement BAKTÉRIUMOK aktiváció C3b opszonizáció fagocitózis T-dependens antigén feldolgozás citokinek antitest válasz bemutatás aktiváció IFN fagocitózis killing TNF CD4+ Th gyulladás

+ - Intracelluláris baktériumok MACR IL-12 IFN IL-12 Th1 litikus enzimek aktivált NK macrophag O gyökök IL-10 Th2 IL-4 + CD4+NK1.1. -

Anti- parazita immunválasz

fagocitózis O-függö killing kationos fehérjék T sejtek IgE NK Aktivált Th1 macrophag O-függö killing Th2 kationos fehérjék eosinophil T sejtek gr IgE B ly

Anti- virális immunválasz

aktivált makrofág IL-12 IFN CD4+ effektor CD8+ CTL antitest killer TNF NK TNF IFN pf gz nem-litikus lizist okozó virus virus

AIDS Cysts of Pneumocystis carinii Facialis sarcoidosis

World estimates of the HIV & AIDS epidemics at the end of 2004 Total number of AIDS deaths between 1981 and the end of 2003: 20 million. Number of people living with HIV/AIDS in 2004   Estimate* Range* Total 39.4 35.9-44.3 Adults 37.2 33.8-41.7 Women 17.6 16.3-19.5 Children <15 2.2 2.0-2.6 People newly infected with HIV in 2004 4.9 4.3-6.4 4.3 3.7-5.7 0.64 0.57-0.75 AIDS deaths in 2004 3.1 2.8-3.5 2.6 2.3-2.9 0.51 0.46-0.60 * millions

Túlélési „trükkök” a mikróbáknál- I. HLA mimikri Klebsiella- HLA-B27 HIV-HLA.. adenovirusok- Szöveti keresztreakciók Streptococcus- szívizom, vese Mycobacterium- hősokkfehérjék, pl. izület malaria- thymosin Komplement kölcsönhatások Leishmania CR1, CR3 használat Trypanosoma- DAF hatás EBV- CR2 használat Szérumfehérje-köpeny Streptococcus- IgA Staphylococcus- IgG Haemophilus- fibrinogén

Túlélési „trükkök” a mikróbáknál- II. IgA bontó proteáz Streptococcus, Neisseria, Haemophilus anti-kemotaktikus faktor Bordatella antigenikus variancia adeno-, influenza-, HIV vírusok MHC expresszió gátlás adeno-, herpesvírusok citokinhatás befolyásolása vaccinia, himlő, EBV növekedési faktor szerű hatás vaccinia-, adeno-, papilloma vírusok