A KOMPLEMENTRENDSZER MŰKÖDÉSE

Az előadások a következő témára: "A KOMPLEMENTRENDSZER MŰKÖDÉSE"— Előadás másolata:

1 A KOMPLEMENTRENDSZER MŰKÖDÉSE
1

2 KOMPLEMENT RENDSZER A komplementrendszer a vérben (testnedvekben) inaktív állapotban jelenlévő, egymással kaszkádszerűen/láncreakcióban reagáló molekulák és sejtfelszíni struktúrák rendszere. A komplementrendszert alkotó fehérjék/glikoproteinek nagy része a májban termelődik. A természetes immunrendszer humorális válaszához tartozik.

3 A komplementrendszer aktivációja és
a hatását felerősítő kaszkád elvi vázlata Szükség van aktiváló felszínre !

4 A KOMPLEMENT RENDSZER AKTIVÁCIÓJA
KOMPLEMENT AKTIVÁCIÓ GYULLADÁSOS SEJTEK TOBORZÁSA PATOGÉNEK OPSZONIZÁCIÓJA PATOGÉNEK ELPUSZTÍTÁSA

5 C3 CONVERTASE C3b Antigén-ellenanyag komplex Mannose Patogén felszíne
COMPLEMENT SYSTEM CLASSICAL PATHWAY MB-LECTIN PATHWAY ALTERNATIVE PATHWAY Antigén-ellenanyag komplex Mannose Patogén felszíne MBL MASP-1/MASP-2 Serin protease C4, C2 C3 B, D C1q, C1r, C1s Serin protease C4, C2 C4a* C3a, C5a C3 CONVERTASE C3b Terminal C5b – C9 Gyulladásos peptid mediátorok Fagocita sejtek toborzása Opszonizáció Kötődés a fagociták komplement receptorához (CR) Immunkomplexek eltávolítása MAC Patogén/sejt lízise

6 A FEHÉRJÉK GLIKOZILÁCIÓJA FAJONKÉNT ELTÉRŐ
Eukarióták Prokarióták Mannóz Glükózamin Galaktóz Mannóz Neuramin sav (sziálsav)

7 C3 CONVERTASE C3b Antigén-ellenanyag komplex Mannose Patogén felszíne
COMPLEMENT SYSTEM CLASSICAL PATHWAY MB-LECTIN PATHWAY ALTERNATIVE PATHWAY Antigén-ellenanyag komplex Mannose Patogén felszíne MBL MASP-1/MASP-2 Serin protease C4, C2 C3 B, D C1q, C1r, C1s Serin protease C4, C2 C4a* C3a, C5a C3 CONVERTASE C3b Terminal C5b – C9 Gyulladásos peptid mediátorok Fagocita sejtek toborzása Opszonizáció Kötődés a fagociták komplement receptorához (CR) Immunkomplexek eltávolítása MAC Patogén/sejt lízise

8 (Membrane Attacking Complex)
MAC (Membrane Attacking Complex) 8

9 A MAC pórust képez a lipid kettős membránban
élő és elpusztított baktériumok MAC a sejtfelszínen

10 A bakteriális fertőzések elleni védekezés

11 PROTEKTÍV IMMUNITÁS Vírusok Baktériumok Protozoa Gombák Férgek
Neisseria gonorrhoeae Férgek Mycoplasma Streptococcus pneumoniae Vibrio cholerae Escherichia coli Candida albicans Helicobacter pylori Vírusok Chlamydia ssp. Richettsia ssp. Listeria monocytogenes Protozoa Mycobacterium Salmonella typhimurium Leishmania spp. Listeria ssp. Trypanosoma spp. Legionella pneumophila Cryptococcus neoformans Histoplasma Yersinia pestis PROTEKTÍV IMMUNITÁS Ellenanyagok Komplement Fagocitózis Neutralizáció IgA típusú ellenanyagok Anti-mikrobiális peptidek Citotoxikus T sejtek NK sejtek T sejt és NK sejt- függő makrofág aktiváció

12 A PATOGÉN DEGRADÁCIÓJÁNAK HELYE MEGHATÁROZZA AZ IMMUNVÁLASZ TÍPUSÁT
PATOGÉN TÍPUS ÁTALAKÍTÁS VÁLASZ Extracelluláris ELLENANYAG TERMELÉS Neutralizáció Komplement aktiváció Fagocitózis - lebontás Savas vizikulum MHC II kötés CD4+ T sejt Intravezikuláris Savas vizikulum MHC II kötés CD4+ T sejt BAKTÉRIUM VAGY PARAZITA ELPUSZTÍTÁSA A VEZIKULUMBAN Intracelluláris sejtpusztítás Th NK Citoszólikus Citoplazma MHC I kötés MHC II kötés CD8+ T sejt CD4+ T sejt FERTŐZÖTT SEJT ELPUSZTÍTÁSA Extracelluláris sejtpusztítás ELLENANYAG TERMELÉS

13 AZ EXTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK ELLENI IMMUNVÁLASZ
Poliszacharid tok Exotoxinok – baktériumból szabadul fel - Citotoxikus, eltérő mechanizmusok révén Eltérő sejtes funkciók gátlása Endotoxinok – elpusztuló baktériumokból szabadul fel Citokinek indukciója Patológiás következmények, szeptikus sokk szindróma

14 STREPTOCOCCUS ELLENI IMMUNVÁLASZ
12 óra B limfocita 6x1010 Baktérium Toxin Baktérium

15 Nagy szénhidrát variabilitás Serotípus-specifikus ellenanyag válasz
Opszonizáció MENEKÜLÉS Nagy szénhidrát variabilitás Törzsek versengése ~90 serotípus Serotípus-specifikus ellenanyag válasz

16 A BŐR SÉRÜLÉS KÖVETKEZMÉNYEI
Értágulat, érfali áteresztő képesség növekedése révén folyadék, fehérje és gyulladásos sejtek jutnak a szövetbe Felszíni sérülés miatt baktériumok bejutása, rezidens sejtek aktivációja, citokin termelés A fertőzött gyulladt szövet Egészséges bőr GYULLADÁS A KÖTŐSZÖVETI RÉTEGBEN

17 AZ EXTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK ELLENI IMMUNVÁLASZ
Komplement-mediált lízis Baktériumok pusztulása T-INDEPENDENS IgM ellenanyag+komplement CR1 CR3 Plazma sejt B Helper T-sejt aktivávió IgM  IgG váltás FcR makrofág ADAPTÍV TERMÉSZETES opszonizáció

18 KIS KOMPLEMENT-FRAGMENSEK
A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS EGYÜTTMŰKÖDÉSE baktérium C-fehérjék baktérium lízise gyulladás komplement függő fagocitózis KOMPLEMENT KIS KOMPLEMENT-FRAGMENSEK GYULLADÁS C3a

19 AZ EXTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK ELLEN IRÁNYULÓ VÉDEKEZŐ MECHANIUZMUSOK
TERMÉSZETES IMMUNITÁS Komplement aktiváció a baktérium által Fagocitózis – receptor mediált fagocitózis vagy ellenanyag és komplement mediált opszonizációt követő fagocitózis Gyulladás LPS  TLR makrofág aktiváció Peptidoglikán  TLR makrofág aktiváció SZERZETT IMMUNITÁS Humorális immunválasz Célpontok: sejtfal antigének és toxinok T-independens  sejtfal poliszacharid  IgM T-dependent  bakteriális fehérje  izotípus váltás  gyulladás  makrofág aktiváció Lásd: 6.ea!

20 A T SEJTEK KÖZREMŰKÖDÉSE NÉLKÜL
A B SEJTEK AKTIVÁLÁSA A T SEJTEK KÖZREMŰKÖDÉSE NÉLKÜL T INDEPENDENS ANTIGÉN TI-1 T INDEPENDENS ANTIGÉN TI-2 B SEJT Az antigén különböző részei a BCR-hez és más sejtfelszíni receptorokhoz (pl. LPS-kötő receptor /CD14) egyidejűleg kötődnek Sűrűn elhelyezkedő, ismétlődő, azonos epitópok (pl. szénhidrát komponensek a mikroorganizmusok falában) BCR keresztkötéseket hoznak létre B SEJT AKTIVÁCIÓ

21 A B-sejtek T-sejt függő (TD) aktivációja

22 ELLENANYAG KÖZVETÍTETTE EFFEKTOR FUNKCIÓK
SPECIFIKUS ELLENANYAG Bakteriális toxin Baktérium az interstitiumban Baktérium a plazmában Toxin receptor Neutralizáció Opszonizáció Komplement activáció KOMPLEMENT Internalizáció Fagocitózis Fagocitózis és lizis

23 AZ EXTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK ELLENI IMMUNVÁLASZ FOLYAMATAI
Neutralizáció Opsonizáció, FcR közvetített fagocitózis C3b-vel fedett baktériumok fagocitózisa Gyulladás Bakteriumok lízise Ellenanyag válasz Makrofág aktiváció Fagocitózis és intracelluláris baktérium ölés

24 AZ EXTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK IMMUNRENDSZERT KIKERÜLŐ MECHANIZMUSAI
Adhéziót fokozó fehérjék Bordetella pertussis Fagocitózis gátlása S.aureus, Str. pneumoniae, Antigén variációk Neisseria gonorrhoeae (pilin) A komplement-függő lízis gátlása Str. pyogenes M-protein A sziálsav tartalmú tok gátolja az alternatív úton át történő komplement aktivációt A reaktív oxigén gyökök lekötése Kataláz pozitív staphylococcusok IgA ellenanyag bontása neisseriák, H. influenzae

25 Antigén prezentáló sejt
Bakteriális szuperantigén Antigén prezentáló sejt T sejt AZ IMMUNRENDSZER ÁLTALÁNOS SZUPPRESSZIÓJA

26 AZ EXTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK IMMUNRENDSZERT KIKERÜLŐ MECHANIZMUSAI
Staphylococcus szuperantigenek – Staphylococcus enterotoxins (SE) – Toxic shock syndrom toxin-1 (TSST-1) HIVATÁSOS APC 1 1 2 2 Szimultán kötődés az MHC II 1 és a TCR -láncához függetlenül a peptidkötő specificitástól Mímeli a specifikus antigént T sejt aktivációt és proliferációt vált ki A CD4+ T sejtek 2 – 20% aktiválódik, hasonló V szekvenciával rendelkeznek Citokinek túltermelése – IL-1, IL-2, TNF-α Szisztémás toxicitás – sepsis/septicemia Az adaptív immunitás gátlása AICD révén (AICD = Activation Induced Cell Death) toxin T sejt  

27 Szuperantigének Konvencionális Antigén Szuperantigén
Fehérjék, melyek több – megfelelő TCR-t hordozó – T-sejthez tudnak kötődni és aktiválják azokat. Konvencionális Antigén Szuperantigén Részletek az előadáson Monoklonális/Oligoklonális T sejt válasz 1: :105 Poliklonális T sejt válasz 1:4 - 1:10

28 Szepszis/Szepticémia
LOKÁLIS SZISZTÉMÁS Szepszis/Szepticémia TNF-α→Endotél sejtek vérlemezke aktiváló faktort termelnek→véralvadás, érelzáródás, gátolt plasma szürlet, fertőzés terjedése Vérbe kerülő kórokozók – Sepsis Szisztémás ödéma, csökkent vértérfogat, keringés összeomlása Kiterjedt intravaszkuláris koaguláció, több szövetet érintő funkció vesztés

29 Adaptív immunválasz aktivációja a nyirokcsomóban
A fertőzött szövetből érkező nyirok Baktériumot fagocitáló makrofág DC-k aktiválják a T sejteket

30 AZ INTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK ELLENI IMMUNVÁLASZ

31 PROTEKTÍV IMMUNITÁS Vírusok Baktériumok Protozoa Gombák Férgek
Neisseria gonorrhoeae Férgek Mycoplasma Streptococcus pneumoniae Vibrio cholerae Escherichia coli Candida albicans Helicobacter pylori Vírusok Chlamydia ssp. Richettsia ssp. Listeria monocytogenes Protozoa Mycobacterium Salmonella typhimurium Leishmania spp. Listeria ssp. Trypanosoma spp. Legionella pneumophila Cryptococcus neoformans Histoplasma Yersinia pestis PROTEKTÍV IMMUNITÁS Ellenanyagok (Neutralizáció) Komplement Fagocitózis IgA típusú ellenanyagok Anti-mikrobiális peptidek Citotoxikus T sejtek NK sejtek T sejt és NK sejt- függő makrofág aktiváció

32 Baktériumok menekülése a citoplazmába
AZ INTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK ELLENI IMMUNVÁLASZ Listeria monocytogenes Citoplazmatikus MHC I Vezikuláris MHC II Listeriolizin (=pórus formáló toxin, fagoszómából történő meneküléshez) IL-12 Makrofág lízise NK sejt CD8+ cytotoxikus T sejt Baktérium elpusztítása a makrofágban CD4+ Th1 sejt Makrofág aktiváció IFNγ Baktériumok menekülése a citoplazmába

33 Az NK sejtek és a makrofágok kölcsönösen aktiválják egymást
a veleszületett immunválaszok során A T sejtek és a makrofágok kölcsönösen aktiválják egymást a szerzett immunválaszok során

34 A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS EGYÜTTMŰKÖDÉSE AZ INTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK ELLENI VÉDEKEZÉS SORÁN Élő baktérium szám

35 A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS EGYÜTTMŰKÖDÉSE AZ INTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK ELLENI VÉDEKEZÉS SORÁN Élő baktérium szám

36 A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS EGYÜTTMŰKÖDÉSE AZ INTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK ELLENI VÉDEKEZÉS SORÁN Élő baktérium szám

37 AZ INTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK ELLENI IMMUNVÁLASZ – fakultatív patogének
TERMÉSZETES IMMUNITÁS Fagocitózis – neutrofil granulocita makrofág NK sejt – közvetlen aktiváció IFNγ által makrofág közvetítette aktiváció IL – 12 által SZERZETT IMMUNITÁS Sejt közvetítette – makrofág aktiváció a CD4+ Th1 sejtek által CD8+ citotoxikus T sejtek aktivációja Granuloma - a nem eliminált baktériumok izolálása lokalizált gyulladási válasz

38 Intenzív granulomás betegség
Intenzív granulomás betegség. Számos konfluens granuloma tüdő tuberkulózisban Tüdő granulómák. A granulomás gyulladás tipikus sejtjei az epithelioid makrofág, óriás (giant) sejtek, limfociták, plazma sejtek és fibroblasztok. Néhány neutrofil is előfordulhat.                                  

39 MYCOBACTERIUM LEPRAE FERTŐZÉS
„Lepromás” bőr hólyagok Tuberculoid forma

40 MYCOBACTERIUM LEPRAE FERTŐZÉS
„Lepromás” Tuberculoid bőr hólyagok Kis lézió Fertőző baktériumok Minimális válasz Intenzív T-sejt válasz Gátolt Th1 válasz Helyi gyulladás Nincs hatékony védelem Granulomák Perifériás ideg károsodás SPEKTRÁLIS BETEGSÉG FÜGGŐEN AZ IMMUNVÁLASZ TÍPUSÁTÓL Genetikailag meghatározott hajlam Th1/Th2

41 LEPROMÁS LEPRÓZIS TUBERKULOID LEPRÓZIS Th2 válasz:
- a sejten belüli baktérium az ellenanyagok számára elérhetetlen - kontrollálatlan baktérium növekedés - hupergammaglobulinémia - halál TUBERKULOID LEPRÓZIS Th1 válasz: - aktiválja a fertőzött makrofágokat - gátolja a baktériumok szaporodását ganulma képzés normál szérum ellenanyag szint a krónikus gyulladás károsítja a bőrt és az idegsejteket - a betegség lassan fejlődik - túlélhető

42 AZ INTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK IMMUNRENDSZERT KIKERÜLŐ MECHANIZMUSAI
A fagolizoszóma kialakulásának gátlása Mycobacterium tuberculosis Legionella pneumophilia A reaktív oxigén gyökök lekötése Mycobacterium leprae (fenolos glikolipid) A fagoszóma membrán roncsolása Menekülés a citoplazmába Listeria monocytogenes (listeriolysin fehérje)