OPIOIDOK FARMAKOLÓGIÁJA Dr. Riba Pál Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet 2008. április 3.

Az opioid (ópiát) vegyületek mind a mai napig a leghatásosabb fájdalomcsillapítók!!!

MI A FÁJDALOM? „Kellemetlen szenzoros és emocionális tapasztalat, amely tényleges vagy potenciális szöveti károsodáshoz csatlakozik” (Pain, 1979)

Fájdalom kategóriák I. Jellemzők Akut fájdalom Krónikus fájdalom Tumoros fájdalom Időtartam órák napok hónapokévek megjósolhatatlan akut elváltozások vannak ált. nincsenek ált. vannak prognózis megjósolható fokozódik társuló problémák ritkán depresszió, szorongás számos idegvezetés gyors lassú vegetatív tünetek rendsz. nincsenek változó biológiai „érték” nagy alacsony v. nincs alacsony Társadalmi hatás kevés mélyreható sok kezelés fájdalomcsillapítás Többszintű

Fájdalom kategóriák II. Patológiás fájdalom Idegrendszeri elváltozások következménye Neuropátiás fájdalom (pl. diabetes mellitus) Neuralgia (trigeminus, postherpeses) Allodynia Hyperalgesia Fantomfájdalom Hagyományos fájdalomcsillapítókra rosszul reagál (ópiátok szinte nem is hatnak!!!) Alternatív fájdalomcsillapítók: Triciklikus antidepresszánsok Carbamazepin Gabapentin

A fájdalom transzmissziója felszálló fájdalomérző pálya leszálló fájdalomgátló pálya gerincvelő nyúltvelő középagy köztiagy agykéreg periaqueductalis szürkeállomány (PAG) n. raphe magnus (NRM) hátsó szarv thalamus C rost A

A lehetséges fájdalomcsillapítási eljárások Farmakológiai módszerek Nem-szteroid gyulladásgátlók Gyenge/erős opiátok Adjuváns gyógyszerek Radioterápia Pszichoterápia Fizikai módszerek Aneszteziológiai módszerek Sebészeti módszerek

Endogén opioid rendszer Az endogén opioid rendszer egy gátló neurotranszmitter rendszer Fiziológiás agonistái peptidek Három fő receptora ismert: µ, , 

extracelluláris intracelluláris I II III IV V VI VII -NH2 HOOC-

Opioid receptorok hasonlósága A három receptor 65-70%-os homológiát mutat Legnagyobb a homológia a transzmembrán régiókban, az intracelluláris hurkokban és C-terminális egy rövid szakaszán a 7. TM domén közelében A második és harmadik extracelluláris hurok, az N- és C-terminális nagymértékben eltér – ezek a ligandkötést meghatározó szakaszok  receptor: 3. EC hurok  receptor: 1. és 3. EC hurok  receptor: 2. EC hurok és a 4. TM domén felső fele

Receptorok altípusai  receptorok  receptorok  receptorok 1: fájdalomérző pályák mentén 2: légzőközpont 3: immunsejtek  receptorok 4 altípus (1a, 1b, 2, 3)  receptorok 1, 2 illetve cx és ncx, amelyeknek szintén több al-alcsoportjuk van) Klónozással csak a 3 fő receptort sikerült eddig megtalálni

-receptor altípusokhoz kötött hatások 2 1 Supraspinalis analgezia (PAG) Katalepszia (állatkísérlet) Prolaktin release Ach turnover (KIR) Táplálkozás „nagy affinitású kötőhely” antagonista: naloxonazin Spinális analgezia Légzésdepresszió Dopamin turnover Tengerimalac ileum Szomatikus dependencia egyes tünetei Gasztrointesztinális tranzit „alacsony affinitású kötőhely” antagonisták:  - agonisták

Opioid receptorok és másodlagos hírvivőik Valamennyi típus/altípus G-proteinhez kapcsolt gátolja az adenylciklázt (Gi, Go) Facilitálják a K+ csatorna nyitását (befele egyenirányító K+-csatorna, hyperpolarizáció) (G) Gátolják a Ca2+ csatorna nyitását (L- N-, P/Q- és T-csatornák, transzmitter felszabadulás gátlás) (G) Ritkábban aktiválhatják az IP3-dAG kaszkádot is (Gq) MAPK (mitogén aktiválta proteinkinázok, 3 fő osztályuk van) aktiválással tyrozinkináz receptorok (EGF bizonyított) működésébe is beleszólhatnak (Gi/o, Gq) G(z/x) alegységek a PAG-ban???

Receptorok klónozása Klónozással csak a 3 fő receptort sikerült eddig megtalálni Jelölések: µ=MOR, =DOR, =KOR A KOR és DOR 3-3 exonnal, a MOR 4 exonnal rendelkezik Splice variánsok léte bizonytalan, egyes kutatócsoportok szerint a µ altípusok ilyenek lennének

Egyéb opioid receptorhoz kapcsolt folyamatok Deszenzitizáció Tartós agonista jelenlét hatására a receptor érzékenysége csökken, kisebb aktiváció jelentkezik. Sejttenyészeteken lehet mérni. A jelenség nem feltétlenül jár internalizációval Internalizáció Agonista kötődése és a receptor aktiválódása az arrestin receptorhoz kötődését váltja ki (fontos a C-terminális), és ez a receptor membránról történő bevételéhez vezet → receptor down-reguláció

Opioid receptorok eloszlása a központi idegrendszerben ( receptor)

Endogén opioidok és receptorpreferenciájuk Endomorfinok (1 és 2):  Enkefalinok (Leu és Met):  Dinorfinok:  Endorfinok: m (e)

Pro-Opiomelanocortin(POMC) ACTH -LPH -END -MSH MET-ENK Met-enkephaline Leu-enkephaline signal NH Met-enkephaline ARG-PHE Met-enkephaline ARG-GLY-LEU COOH Proenkephalin(proenkephalin A) COOH Prodynorphin(proenkephalin B) COOH -neoendorphine DYN A DYN B -neoendorphine

Az ópiátok az endogén opioid rendszerben hatnak Az endogén opioid peptidek funkcióit nem ismerjük pontosan Az erős fájdalomcsillapító ópiátok főleg  receptoron hatnak A  receptorok főként a fájdalomérző pályák átkapcsolódási pontjainál találhatók

Az opioid receptorok által közvetített főbb hatások    Analgézia +++ ++ ? Légzésdepresszió + Pupillaszűkület Csökkent bélmotilitás Eufória - Diszfória Szedáció Szomatikus dependencia

A mák (Papaver somniferum) alkaloidjai Az összes alkaloidot tartalmazó kivonat az ópium – kb. 42 alkaloid Máktok: 0,18-0,28% morfin Nyers ópium: 9,5% morfin 6 fő alkaloid: 3 fenantrénvázas Morfin – 10-16% török ópium – 15-17% „jugoszláv” ópium – 9-12% indiai ópium Kodein – 0,5% Tebain – 0,2% 3 benzilizokinolin szerkezet Papaverin – 0,5-1% Narkotin – 5-7% Narcein – 0,3%

A morfin szerkezete N-CH3 17 14 3 6 HO O OH

NH HO H N O C CH 2 3 S + OH MORPHINE MET -ENKEPHALIN CONFORMATION BY SPECTROSCOPY [TYR-GLY-GLY-PHE-MET]-(LEU)

A morfin támadáspontjai a központi idegrendszerben és a periférián felszálló fájdalomérző pálya leszálló fájdalomgátló pálya gerincvelő nyúltvelő középagy köztiagy agykéreg D periaqueductalis szürkeállomány E A hátsó szarv B C thalamus

A morfin központi idegrendszeri hatásai Analgézia – a terápiás hatás Légzésdepresszió – a toxikus hatás Eufória – abúzus oka Szedatív hatás Diszfória – inkább a  agonisták Pupillaszűkület – a diagnosztikai jel Köhögéscsillapító hatás Hányinger Fokozott izomrigiditás

A morfin perifériás hatásai Vérnyomás csökken Szívfrekvencia csökken Bélmotilitás csökken Simaizomtónus nő Vizeletretenció Bronchokonstrikció (hisztamin felszabadulás) Viszketés (hisztamin felszabadulás) Endokrin hatások (ACTH, PRL, GH, ADH, LH, FSH )

A morfin metabolitjai MORFIN NORMORFIN MORFIN-3-GLUKURONID (M3G) (HANKS ÉS HOSKIN NYOMÁN) MORFIN-3-GLUKURONID (M3G) MORFIN-6-GLUKURONID (M6G; aktív metabolit) MORFIN NORMORFIN MORFIN-3-ÉTER-SZULFÁT CODEIN(3-O-METILMORFIN)

Morfinkészítmények és alkalmazásuk Injekció (morfin-klorid 10-30mg sc., iv.) Nagyon erős akut fájdalom (infarktus!) Tüdőödémában adjuváns Retard tabletta (morfin-szulfát 10-100mg) Nagyon erős reumás jellegű fájdalom Tumoros fájdalom

A morfin egyéb indikációi Egyes, nagyon erős szorongással járó állapotok (shock, trauma, infarktus) Tumorok vagy műtét okozta súlyos hasmenés Műtéti premedikáció

Amikor morfin kerülendő Koponyasérülés Obstruktív tüdőbetegség (pl. asztma) Cor pulmonale Súlyos májműködési zavarok Alkoholmérgezés Alkoholelvonás Epilepszia Akut has

A farmakológiai vizsgálatokban használt opioidok Agonisták : DAMGO : DPDPE (1) deltorphin II (2) DSLET (2) TAN-67 (1) Antagonisták : naloxon naloxonazin (irreverzibilis 1) CTOP, CTAP : naltrindol, TIPP; BNTX, DALCE (1); naltriben, naltrindol-izotiocianát (2)

Ópiát fájdalomcsillapítók osztályozása I. Erős  agonisták Fenantrénvázasok: morfin, heroin Difenilheptánok: methadon Fenilpiperidinek: fentanyl, meperidin Gyenge  agonisták Fenantrénvázasok: kodein Fenilpiperidinek: diphenoxylat

Ópiát fájdalomcsillapítók osztályozása II. Kevert, parciális / agonisták Fenantrénvázasok: buprenorphin Benzomorfánok: pentazocin Kevert  antagonista /  agonista Fenantrénvázasok: nalbuphin Tiszta antagonisták Fenatrénvázasok: naloxon, naltrexon

Morfinszármazékok 6 OH HO O N-CH3 3 14 17 Név C-3 C-6 C-14 N-17 kettőskötés Morfin -OH -H -CH3 C7=C8 Kodein -O-CH3 Dihidromorfin - Dihidrokodein Hydromorfon =O Hydrocodon Oxymorfon Oxycodon Heroin -O-CO-CH3 Nalbuphin -CH2-ciklobutil Naloxon -CH2-CH=CH2 Naltrexon -CH2-ciklopropil

Hydromorphon Gyorsan felszívódó tabletta Retard készítmény, ozmotikus minipumpa Egyes retard készítményeket ideiglenesen visszavontak, mert az alkohol ún. dose-dumping jelenséget okozott

Meperidin (pethidin) Teljes  agonista Morfintól különböző hatásai: Kevésbé szedatív Kevésbé miotikus Nem csillapítja a köhögést Nem okoz obstipációt Kevésbé okoz vizeletretenciót Kevésbé relaxálja az uterust Biliáris hatása gyengébb (de: Oddi sphinctert összehúzza) Antimuszkarin hatásai miatt szájszárazságot okoz Toxikus dózisban (vesebetegekben) görcsöket okoz MAO bénítókkal együtt toxikus interakciók (görcsök, hipertermia) lépnek fel Hatástartama rövidebb Morfinnal megegyező hatásai: Hánytató hatás Légzésdepresszív hatás Dependencia-tolerancia (kissé gyengébb)

Nalbuphin Kevert () agonista / () antagonista parenterálisan 10 mg = 10 mg morfin Morfintól eltérően légzésdepresszív hatásban „plafoneffektus” kevesebb kardiovaszkuláris hatás mellékhatások jellege más: szedáció, diszfória, izzadás, fejfájás, orientációs zavarok hatásait naloxonnal nehezebb antagonizálni Dependenciakapacitása gyenge Morfindependenciában elvonási tüneteket precipitál

Tramadol Szintetikus kodein analog gyenge -agonista (-affinitás 1/6000 morfin) gyenge NE uptake gátló és 5-HT kiáramlást fokozó enyhe/közepes fájdalomban morfinnal equipotens enyhébb légzésdepresszió (szülési fájdalom) naloxon antagonizmus? hatástartam: 6 h max. napi dózis 400 mg

A tramadol mellékhatásai hányinger - hányás szédülés izzadás szájszárazság szedáció légzésdepresszió gyengébb, mint morfinnál obstipáció gyengébb, mint kodeinnél Görcsök ABUZUS - kérdéses Interakciók: MAO bénítók (5-HT uptake!)

Fentanyl Hatásai megegyeznek a morfinéival Hatékonysága kb. 100-szorosa a morfinénak Alkalmazási módjai: Iv. injekció: általános anesztéziában Transzdermális tapasz Krónikus fájdalomban (25-50-75-100g/óra) Szublingvális tabletta: Áttöréses fájdalom alkalmi kezelése 50-100-200-400g

Buprenorphin Parciális  agonista 25 - 50 x hatékonyabb, mint a morfin Im 0,4 mg = 10 mg morfin Sublinguálisan is jól szívódik fel (áttöréses fájdalom kezelésére) Hatástartama hosszabb Hatásait naloxonnal nehezebb antagonizálni Dependencia kapacitása kisebb Morfindependenseken elvonási tüneteket precipitálhat

Transzdermális tapaszok Fentanyl és buprenorphin A bőrön keresztüli felszívódás a felülettel egyenesen arányos Egy tapasz 3-4 napig egyenletes felszívódást biztosít Alkalmazás kizárólag krónikus fájdalom kezelésére A bőr sérülése vagy gyulladása fokozza felszívódás sebességét – túladagolás lehetősége!!! Fontos, hogy a bőrirritáció minél kisebb legyen – idős betegeknél a száraz vékony bőr túl erős ragasztótól könnyen sérülhet

Tolerancia Opioid tolerancia: Cél: az opioidok hatásai krónikus alkalmazás során csökkennek, a hatás szintjének fenntartásához a dózis emelése szükséges Cél: olyan opioidok kifejlesztése, amelyekhez nem, vagy csak lassabban alakul ki tolerancia

Az ópiátokhoz kialakuló tolerancia mértéke Nagyfokú: Analgézia (?) Eufória Szedáció Légzésdepresszió Antidiuretikus hatás Hánytató hatás Köhögéscsillapító hatás Mérsékelt: Bradycardia Nincs tolerancia: Miosis Obstipáció

Dependencia - függőség Pszichés Viselkedésváltozás, a drog az elsődleges Szomatikus (fizikai) A szer elhagyásakor jellegzetes elvonási tünetek lépnek fel Az opioid dependencia nagyon erős, mind pszichés, mind szomatikus függőséget jelent

Opioidok dependencia-kapacitása Nalbufin Pentazocin Kodein Buprenorfin Meperidin Morfin Fentanyl Metadon Oximorfon Heroin 2 4 6 8 10

Heroin elvonási tünetek Akut fázis (7-10 napig tart) Ásítás Fokozott szekréciók (könnyezés nyál-, orrfolyás, izzadás) Nyugtalanság Gyengeség Libabőr Hipertenzió Hipertermia Hiperpnoe Hányinger-hányás Csont- és izomfájdalmak Kései fázis (6-8 hónap) hipotenzió hipotermia bradikardia midriázis