NEOADJUVANS RADIO/RADIOKEMOTERÁPIA Dr. Mayer Árpád

NEOADJUVANS RADIO/RADIOKEMOTERÁPIA RACIONALITÁS I. 1. Neoadjuvans radio/radiokemoterápiában intakt a hemodinamika 2. Intakt hemodinamika = általában jobb oxigenizáció 3. Intakt hemodinamika  jó tumoron belüli oxigenizáció 4. Lokális oxigenizáció = radioterápia prediktív faktora Cit: Nordsmark M, et al. Radiother Oncol 2005 5. Jó oxigenizáció = hatékonyabb radioterápia 6. Korszerű metszet képalkotó diagnosztikával a tumor morfológiai kiterjedésén túl az invazio és lokális oxigenizáció is ábrázolható (Biological Imaging and Tumor monitoring) Cit. Grosu A.L. et al. Strahlenther und Onkol 2006

NEOADJUVANS RADIO/RADIOKEMOTERÁPIA RACIONALITÁS II. 7. Posztoperativ állapotban megváltoznak a szervek helyzete 8. Adjuvans forma azonos összetételben és dózisokkal magasabb mellékhatásokkal társul (localis hypoxia) 9. Adjuvans forma a sebgyógyulást követően kezdődhet

TUMOR INDUKÁLTA HYPOXIA CSÖKKENT LOCAL CONTROL/EMELKEDŐ DISSEMINATIO Emelkedik a neoangiogenesis: disseminatio Mutans P53 gén aktivizáció = csökkent apoptosis (Raf-1 kinase csökken) Sugárrezisztencia Befolyásolható: Hyperbaricus körülmények Erythropoetin adása Radio-kemoterápia: platina/paclitaxel/5-Fu alacsony Raf-1 kinase esetén is hatásos Hyperthermia

RADIOKEMOTERÁPIA (RT/ChT) ALAPELVEK/FORMÁI Szolid tumorokban erősebb a terápiás válasz, ugyanakkor a toxicitás nem fokozódik - jobb local control - micrometastasis control Formák: Simultan (concomittalo) RT/ChT Sequentialis (alternáló) RT/ChT

RADIOKEMOTERÁPIA (RT/ChT) sequentialis/simultan (adjuvans/neoadjuvans) Sequentialis RT/ChT előny kevésbé toxikus szisztémás kemoterápia optimális dózissal citoredukció esetén kisebb CTV optimális hátrány kezelési idő hosszabb RT/ChT szinergizmusa hiányzik Simultan RT/ChT előny kezelési idő rövidebb sugárterápiás hatásfokozódás erősebben toxikus szisztémás kemoterápia dózisredukcióval

RADIOKEMOTERÁPIA KLINIKAI ALKALMAZÁS Fej-nyak: concomittalo, alternáló: neoadjuvans/adjuvans Tüdő: concomittalo, alternáló: adjuvans Emésztőtraktus (oesophagus, rectum, anus): concomittalo/alternáló: neoadjuvans/adjuvans Emlő: alternáló: neoadjuvans/adjuvans Hólyag: concomittalo: adjuvans Méhnyak: concomittalo: neoadjuvans/adjuvans, alternáló? Lágyrész: concomittalo: neoadjuvans/adjuvans, alternáló Hasnyálmirigy: concomittalo: adjuvans

NEOADJUVANS RADIO/RADIOKEMOTERÁPIA CÉLJA I. 1. Down staging (végbél, gyomor, szájüreg-garat, emlő, nyelőcső tumorok) 2. Irrezekábilis stádium rezekábilissá tétele (végbél, gyomor, szájüreg-garat, emlő, nyelőcső tumorok) 3. Szerv-funkció megőrzés (végbél, analis csatorna, szájüreg-garat, nyelőcső tumorok) 4. Disszemináció gátlás (gyomor, hasnyálmirigy tumorok) Neoadjuvans radiokemoterápia utáni regresszió mértéke = prognosztikai faktor (igazolt végbél tumorokban)

NEOADJUVANS RADIO/RADIOKEMOTERÁPIA CÉLJA II 5. Mielőbbi daganatgátló kezelés megkezdése 6. Mellékhatások csökkentése 7. Lokális kontroll/tünetmentes túlélés javítása 8. Költséghatékony kezelés 9. Összekezelési idő csökkentése

NEOADJUVANS RADIOKEMOTERÁPIA Teljes tumor regresszio szerv/funkció megtartással 1. Analis csatorna rákban Cit.: Nigro ND et al: Br J Cancer 1974 2. Nyelőcső rákban Cit.: Patonay P. et al: Strahlenther Onkol 2006 3. Hólyagrákban Cit.: Patyánik M. et. al: Uroonkológia 2006 4. Méhnyakrákban Cit.: Póti Zs. et. al: Orvosi Hetilap 2006 Lényeges: optimális utánkövetési idő és módszer

NEOADJUVANS VERSUS ADJUVANS RADIO/RADIOKEMOTERÁPIA Túlkezelés dilemmája Legtöbb lokalizációban a neoadjuvans kezelés rövidebb ideig tart Radiokemoterápia összetevői az eltérő sejtciklusokban hatásosak: - eltérő sejtciklusokban aktív kemotherapeutikumok (cisplatin, mint alkiláló szer, 5-FU, mint antimetabolit) - radioterápia G2-M fázisban aktív Adjuvans kezelésben patológiai staging, prognosztikai faktorok rendelkezésre állnak = standard kezelés/individualis kezelés is

NEOADJUVANS RADIOKEMOTERÁPIA INDUKCIOS KEMOTERÁPIÁVAL Szolid tumorokban a concomittalo radioterápia előtti indukciós kemoterápia a terápiás választ nem javítja Cit.: Glynne-Jones R. et al. Br J Cancer 2006 Chau I. et al. J Clin Oncol 2006 Ugyanakkor resistens tumorsejtek repopulációját gyorsítja radiokemoterápia toxicitását emeli műtétig eltelt idő hosszabbodik

ADJUVANS RADIOKEMOTERÁPIA INDUCTIVE/SUBSEQUENT KEMOTERÁPIÁVAL Szolid tumorok közül: emlő gyomor hasnyálmirigy végbél Mind a local control, mind a DFS vonatkozásában jobb, mint az egyedüli concomittalo radiokemoterápia

NEOADJUVANS RADIO-HYPERTHERMIA/KEMO-HYPERTHERMIA Racionalitás 1. Rövid ideig tartó tumorlysis után kemo vagy radioterápia 2. Recruitment (G0 fázisból sejtek átkerülnek a sejtciklusba) 3. Reoxygenisatio javítása Klinikai evidencia 1. Radio-hyperthermia: magas kockázatú lágyrész sarcoma Cit.: Scully SP et al. J surg. Oncol 1994 2. Kemo-hyperthermia: magas kockázatú lágyrész sarcoma Cit.:Wendtner CM et al. J Clin Oncol 2002 Issels RD. Et al. Eur J Cancer 2002 Nem evidencia szintű megállapítás (II fázisú klinikai kutatás)

NEOADJUVANS (PREOPERATIV) RADIOTERÁPIA KORAI KLINIKAI KUTATÁSOK Nyelv – nyelvfenék, arccsont tumorokban Cit.:Vándor F. Fogorvosi szemle 1960 Ravasz L. Magyar Onkológia 1963 Végbél tumorokban Cit.:Mendenhall WM. et al. Ann Surg 1992 Myerson RJ. et al. Int j Radiat Oncol Biol Phys 1995 Méhnyak tumorokban Cit.: Vándor F, et al. Magyar Nőorvosok lapja 1973 Méhtest tumorokban Cit.: Mayer Á, Vándor F. Strahlentherapy 1974

NEOADJUVANS RADIOKEMOTERÁPIA Evidencia I: Sauer R., Becker H, Hohenberger W, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004 ;351:1731-40 UICC stádium II-III, T3/T4 N+-ban CAO/ARO/AIO-94 studium a neoadjuvans ágon jobb local control alacsonyabb akut/kronikus toxicitás mellett nagyobb számú sphincter megtartás Kérdés: neoadjuvans/adjuvans radiokemoterápia hatása az öt éves DFS-re Sebész szerepe? Műtét ideje?

Intenzívebb kemoterápia versus radioterápia? NEOADJUVANS RADIOKEMOTERÁPIA FÁZIS II VIZSGÁLAT T3-T4 VÉGBÉL TUMOROKBAN Intenzívebb kemoterápia versus radioterápia? Új kemoterapeuticum versus hyperfractionalt-acceleralt megavoltterápia (capecitabine és irinotecan) Cit.: Klautke G, et al. Br J Cancer 2006 Mitchell EP, Proc ASCO 2005 capecitabine és irinotecan és/vagy 2x1,2Gy 45,6Gy-ig, majd 1,8Gy(T3) vagy 14,4Gy(T4 boost) simultan 5-FU 225 mg/m2/nap vagy hagyományos frakcionálás és dózis (1,8Gy 45Gy-ig, majd 5,4Gy boost simultan 5-FU 225mg/m2/nap Cit.: Mohiuddin M, et al. J Clin Oncol 2006

KÖVETKEZTETÉS NEOADJUVANS RADIO/RADIOKEMOTERÁPIA Neoadjuvans radio/radiokemoterápia költség hatékonyabb, rövidebb ideig tart Neoadjuvans radio/radiokemoterápia után az adjuvans kezelés felesleges (pl. végbél, méhnyak, méhtest, hólyag, nyelőcső) Neoadjuvans radiokemoterápia után a mellékhatások súlyossága és száma alacsonyabb, mint az adjuvans forma után Neoadjuvans radiokemoterápia után a local control jobb Neoadjuvans versus adjuvans radiokemoterápia után az öt éves DFS a legtöbb lokalizációban azonos, kivéve a végbél esetén Cit.: Sauer R, et al. N Engl J Med 2004