Steril készítmények gyártásának néhány aspektusa Répási János 2012. okt. 30. GYEMSZI-OGYI/SOTE

Általános követelmények Megtalálhatók pl.: EU GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products, 2008 FDA Guidance for Industry - Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, 2004 GMP Annex 1 revision 2008, PIC/S interpretation of most important changes for the manufacture of sterile medicinal products, 2010 Beszéljünk egy kicsit másról, pl. a kockázatokról

Minden tevékenységnek van kockázata potenciális ok következmény prevenció korrekció

Kockázatok és következmények - eszkaláció A királyság elveszett Megölték a királyt Elesett a ló Leesett a patkó A királyság elveszett A ló felkészítése -patkolás Rossz kovács - patkószeg kiesik A király elindul a csatába

ICH Q9 - Kockázatmenedzsment Kockázat menedzsment eljárás Kockázat meghatározás Kockázat elemzés Kockázat kiértékelés Kockázat csökkentés Kockázat elfogadás Kockázat kommunikáció Kockázat elfogadása Áttekintés eredménye Kockázatbecslés Kockázat kontroll Kockázat áttekintés K o c k á z a t m e n d s ö elfogadás elutasítás Kimenet / Kockázat menedzsment eljárás eredménye

Igazi csapat feladat Minden releváns szakterületről kell csapattag Megbízható döntéseket kell hozni Biztonsággal azonosítani a legnagyobb kockázatot jelentő tényezőket Ésszerű intézkedéseket hozni (a túlreagálás ugyanolyan káros lehet, mint a figyelmen kívül hagyás)

Eszközök Ellenőrző kártyák Folyamat térképek Ishikawa diagram CUSUM kártyák Pareto diagram FMEA, FMECA Fault tree HACCP Kisérlettervezés (DOE)

Eszközök System Process Equipment Control methods Training Recording Spectral módszer (a tanácsadók szerepe) System Process Equipment Control methods Training Recording Auditing Logistics

FMEA - Skálaértékek meghatározása Valószínűség Következmények súlyossága Detektálhatóság Prioritási szám: Pl. 1-től 5-ig VxKxD

Következmények x detektálhatóság Mi a teendő? Akció program Kockázat-csökkentés Nincs teendő Elfogadható a kockázat, de... Valószínűség Következmények x detektálhatóság

Milyen területeken használható a gyógyszergyártásban? Stabilitásvizsgálatok OOS kivizsgálások Gyártási eltérések Újravizsgálati idő megállapítása Validálási követelmények Megelőző karbantartási program Beszállítók minősítése Fejlesztési folyamatok Változásmenedzsment Gyártásközi vizsgálatok Záróelemek kiválasztása Csomagolástervezés

Nem foglalkozunk A steril készítmények biztonsági kockázatával (pre-klinikai, klinikai vizsgálatok, bevezetést követő adatgyűjtés – életciklus menedzsment) Magzati károsodások EKG-val mért QTc ciklus meghosszabbodása Hepatotoxicitás Gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás Hozzászokási kockázat stb.

A gyártásban is csak néhány aspektusra koncentrálunk Élő organizmusokhoz köthető kockázatok Vírusok Baktériumok Az ember, mint biológiai lény Az ember, mint gondolkodó lény – homo sapiens?

Vérkészítmények Az egyik legkritikusabb, jellemző kockázat: a vírusátvitel

Kockázatcsökkentés A donor populáció epidemiológiai helyzete- nagy kockázattal rendelkező csoportok Tesztkérdések – CJD, vCJD Orvosi vizsgálat Az első donorok vérének speciális kezelése Plazmaferezis alkalmazása A vér virológiai vizsgálata (HIV 1-2, HBsAg, HCV) ELISA tesztek NAT tesztek - érzékenyebb

Maradék kockázat Az ablakperiódus (30-60 nap is lehet) A maradék kockázat eliminálása: vírusredukció, vírusinaktiválás Pasztörizálás Nanoszűrés Fizikai-kémiai kezelések (pl. stabil keresztkötések kialakítása a DNS szálak között) Nehézségek: a termék is érzékeny, a termék is nagy molekula, a vírusok sokfélék (DNS, RNS vírusok, fehérjeburokkal rendelkezők és nem rendelkezők, egyszálú és kétszálú DNS-sel vagy RNS-sel rendelkezők)

Evidencia szerzése A vírusinaktiválás hatékonyságának bizonyítása: vírusinaktiválás validálás Bonyolult, hosszadalmas, költséges, speciális labort igényel

Albumin gyártási lépések

Hővel történő vírus inaktiválás Gyenge hatású: a fehérjeburokkal nem rendelkező RNS vírusokra

Infúziók gyártása Terminálisan sterilezett termékek Közel 10 millió egység/év a magyar piacra A legnagyobb kockázat: a sterilezés hiánya, ill. a nem megfelelő sterilezés

Sterilitási problémák - baktériumok Baktériumok a környezetünkben – mindenütt ott vannak Patogén és fakultatív patogén kórokozók A halott baktérium sem jó baktérium - pirogén hatás

Baktériumok

Szakmai megfontolások Csökkenthető-e a kockázat a sterilitási teszt elvégzésével? Lehet, hogy nincs is értelme a sterilitási vizsgálat elvégzésének? Paraméteres felszabadítás

Aszeptikusan gyártott termékek Aszeptikus környezetben kell gyártani Cél a steril termék Legnagyobb kockázati tényező (az elsődleges vektor): az ember, mint biológiai lény Mikroorganizmusokat hordozó részecskék leadása (MCP) Tisztatéri ruházatban: kb. 106 részecske/min és kb. 104 CFU/óra Nagyságrendekkel növekedhet élénk mozgás hatására

Kockázatbecslés - Egyszerű kiülepedési modell Mikrobiológiai szennyeződés kockázata= A x B x C x D Ahol A= mikrobiológiai koncentráció a forráson B= az átvitel könnyűsége C= a forrás és a termék távolsága (becslés: a kontamináció esélye a távolság négyzetével arányosan csökken) D= az átvitel akadályoztatásának mértéke (pl. ha az embert teljesen elzárjuk a terméktől, akkor D=0)

Gyakorlati alkalmazás A modellek érdekesek, de a gyakorlatban alig alkalmazhatók (kivéve, ha valamelyik tényező nulla – mondjuk D=0) – de durva becslések azért tehetők Adnak bizonyos ötleteket, hogy milyen intézkedésekkel csökkenthető a mikrobiológiai szennyeződés kockázata A tiszta tér és a berendezések optimális kialakítása A levegő áramlási irány, sebesség megtervezése (füsttesztek) A személyek számának minimalizálása Az emberi beavatkozások gyakoriságának csökkentése A helyes viselkedés betanítása Megfelelő öltözet Az idő limitálása A termék nyitott felületének csökkentése

Izolátor technika

Izolátor/RABS technika

Mit tehetünk még? Elég jók vagyunk most már? Van-e maradék kockázat? Kizárható-e, hogy a termékünkben mikrobiológiailag szennyezett egységek is előfordulnak? Azt már láttuk, hogy erre a sterilitás vizsgálat nem alkalmas! Töltsünk táptalajt (tripton – szója leves, szereti pl. a B. substilis, S. auereus, C.albicans, házi törzsek )!

 Mit is teszünk tehát a táptalajtöltés során? Integráltan vizsgáljuk a kockázati tényezők hatását minden egyes töltési egységre Gyártóterület berendezés eszközök EMBER eljárások 

A legrosszabb eseteket szimuláljuk Aszeptikus gyártás a leghosszabb töltési idő a leglassúbb - leggyorsabb töltési sebesség (pl. ampulla labilitás) a töltés megszakadása

A legrosszabb eseteket szimuláljuk A legnagyobb szájátmérővel rendelkező üveg (pontosabban a szájátmérő/üvegátmérő arány a meghatározó) D1 > D2 A legtöbb ember egyszerre a területen A legtöbb mesterséges beavatkozás – de ne vigyük túlzásba   

Értékelés A cél: nulla kontaminált egység A gyakorlatban véges értéket is megadunk:pl. max.1 kontaminált egység - Poisson eloszlást tételezhetünk fel - ekkor 95%-os konfidencia szinten Töltsünk legalább 5000 egységet

Bármilyen típusú gyógyszer gyártása esetén igaz, hogy: Az ember, mint gondolkodó lény - a legnagyobb kockázati tényező Nehezen becsülhető, rendkívül változatos, szokatlan, nem megjósolható kockázatokat jelent

Keressük ezen kockázatok gyökereit Amelyek ésszerűen megtalálhatók Amelyekre hatással lehetünk Amelyekből hatékony ajánlások vezethetők le

Kockázatok meghatározása Strukturált eljárás keretében A megszilárdult hiteknek, meggyőződéseknek, gyakorlatnak a felismerése és elemzése, amelyek a vállalaton belüli kockázatokat jelentik Ha nem ásunk le elég mélyre, akkor a vállalat még messze van a legfontosabb tényezők feltárásától Le kell ásni addig, amíg olyasmit találunk, ami valakinek már kényelmetlen Taxonómiai besorolás

A jó taxonómia szerinti kockázatok A jó taxonómia a vezetés felelősségére és szemléletére, a vállalati kultúrára összpontosít A költségvetési szempontok fontosabbak a minőségnél A határidő szempontok fontosabbak a minőségnél A politikai-taktikai szempontok fontosabbak a minőségnél Érvényesül az arrogancia Az alapvető tudás, oktatás hiánya Általános hit a szerzett jogokban Tekintélyelvű magatartás

A kockázat csökkentése Kommunikáció Szakértelem (oktatás, képzés) Elkötelezettség és saját fontosságunk felismerése

Soha ne felejtsük el… A végső cél a betegek, a fogyasztók biztonságának folyamatos növelése