Addison-kór, hypoaldosteronismusok, kongenitális adrenális hyperplasia Dr. Szathmári Miklós Semmelweis Egyetem ÁOK I.sz. Belgyógyászati Klinika 2009. március 25.

Mellékvesekéreg-elégtelenség Primer hormonhiány a mellékvesekéreg betegsége miatt → a glukokortikoid és a mineralokortikoid hormonok hiánya együttesen. Incidencia: 5/millió/év ; Prevalencia: 80/millió. Nő/férfi: 1:0,7; 30-60 életév között.

Mellékvesekéreg-elégtelenség A primer mellékvesekéreg elégtelenség okai: 1. Krónikus primer mellékvesekéreg elégtelenség: - Autoimmun adrenalitis (az esetek 60%-a, az esetek 30%-ában más autoimmun betegséggel együtt, vagy poliglanduláris autoimmun szindróma részeként) - A mellékvese tuberculosisa (kb. 30%) - Pneumocystis infekció (AIDS szövődmény) A mellékvese tumoros infiltrációja (metasztatizáló carcinoma), amyloidosis, gombás fertőzés, haemochromatosis Adrenoleukodystrophia és adrenomyeloneuropathia (hypadrenia neurológiai -tetraparesis, spasztikus paraparesis – tünetekkel, férfi betegekben ( a nagyon hosszú láncú telített zsírsavak emelkedett koncentrációja) 2. Akut primer mellékvesekéreg elégtelenség - Bármilyen okú krónikus mellékvesekéreg elégtelenség stresszhelyzetben - Sepsis mellékevesevérzéssel (Meningocossus septicaemia) - Kétoldali adrenalectomia után, hormonpótlás nélkül - Mellékvesevérzés antikoaguláns kezelés során, vagy komplikált szülést követően - Elégtelenül szubsztituált mellékvesekéreg elégtelenség, stresszhelyzet esetén

Az akut mellékvesekéreg- elégtelenségre vonatkozó epidemiológiai adatok az Egyesült Államokban Szeptikus shock miatt kezelt betegekben előfordulás 19-54%-os. Általános perioperatív populációban (62 473 beteg) előfordulás 0,7%. Általános kórházi osztály 2000 egymást követő halottja között a kétoldali mellékvese vérzés előfordulása 1,1%. A shock miatt meghalt betegek között ez az arány 15%-os. A korai felismerés eldönti a beteg sorsát, mert ebben az esetben: a nem mellékvese vérzés okozta akut hypadreniás krízis halálozása nem nagyobb, mint a hasonlóan súlyos alapbetegségben szenvedő, de nem mellékvese-elégtelen betegeké; mellékvese vérzés esetén is a túlélés kb. 85%-os.

Mellékvesekéreg-elégtelenség Klinikai kép Extrém mértékű izomgyengeség és fáradtság (jellegzetesen este) az elektrolit eltérések és a hypoglykaemia miatt Súlyvesztés (anorexia, dehidráció) Gasztrointesztinális tünetek: diarrhea, hányás, hasi fájdalom, achlorhydria Fokozott pigmentáció ( tenyérredők, buccalis nyálkahártya) Pigmenthiány, mint a társuló autoimmun betegség részjelensége Szédülés (az ortosztatikus hypotonia és hypoglykaemia miatt) Depresszió, zavartság, kóma Só-éhség Amenorrhea, csökkent libidó, impotencia Anaemia A testszőrzet vesztése (az androgének hiánya miatt) Súlyos hyponatraemia – rhabdomyolysis, súlyos hyperkalaemia – tetraparesis Egyéb tünetek a háttérben álló betegség szerint

Az akut mellékvesekéreg - elégtelenség tünetei és laboratóriumi eltérései Tünetek: Elesett állapotú, nyugtalan beteg, majd aluszékonyság, kóma Hányás, hasmenés, hasi fájdalom Exsiccosis, hűvös, száraz bőr, hypotonia, tachycardia Hypothermia Oliguria Görcsrohamok a hypoglykaemia miatt A kiváltó betegség tünetei Laboratóriumi eltérések: Hyponatraemia, hyperkalaemia Azotaemia Alacsony bazális szérum kortizol, ACTH-teszt után < 20 μg/dl kortizol Anaemia, lymphocytosis, eosinophilia, egyéb endokrin vizsgálatok, bakteriológiai vizsgálatok.

Akut mellékvesekéreg-elégtelenség Krónikus primer mellékvesekéreg- elégtelenség Tünetek: gyengeség, anorexia, hiperpigmentáció, stb. Autoimmun ok Tuberculosis Mellékvesét infiltráló betegségek Veleszületett betegségek Akut primer és szekunder mellékvesekéreg- elégtelenség Tünetek: Hányás, hasi fájdalom, hypovolaemiás shock Ismert krónikus mellékvesekéreg elégtelenség + súlyos kísérőbetegség, vagy glükokortikoid elhagyás Súlyos betegség (elsősorban szeptikus shock) előidézte de novo Addisonos krízis Mellékvese vérzés (infarctus, szeptikus shock, komplikált terhesség kapcsán, vagy coagulopathia, thromboemboliás betegség, anitkoaguláns kezelés)

Mellékvesekéreg-elégtelenség Klinikai és laboratóriumi tünetek Mineralokortikoid hiány Hyponatraemia (VP) Hyperkalaemia Extracelluláris volumen depletio Súlyvesztés Hypotonia Csökkent vesefunkció Nagyobb reninszint Acidosis Hypercalcaemia Glukokortikoid hiány Gyomor-bélrendszeri tünetek Pszichiátriai tünetek Sérült gluconeogenesis Csökkent GFR Ortosztatikus hypotonia Hiperpigmentáció Sressz-intolerancia

Mellékvesekéreg-elégtelenség Laboratóriumi vizsgálatok Nem specifikus eltérések Hyponatraemia és hyperkalaemia, azonban legtöbbször inkább csak tendencia, sem mint durva elektrolit eltérés. Jellemző, hogy a se Na maeq/se K maeq hányados kisebb mint 30. Metabolikus acidosis Azotaemia (extrarenális) Hypercalcaemia Enyhe anaemia, eosinophilia és lymphocytosis Autoimmun adrenalitis esetén a mellékvese-ellenes antitestek jelenléte Diagnosztikus tesztek 1. Alacsony bazális plazma cortisol (< 5 μg/dl vagy 140 nmol/l) és nagy plazma ACTH (>1000 pg/ml) együttese 2. Rövid ACTH-teszt: 250 μg ACTH iv, mintavétel a 30. és 60. percben. Normális válasz: pl. kortizol >20 μg /dl. Hypadrenia esetén nincs válasz, vagy csak minimális növekedés. 3. Metirapon-teszt: Vizelet 17-keto és ketogén szteroid kiválasztás nem nő.

Mellékvesekéreg-elégtelenség Radiológiai vizsgálatok CT-vizsgálat (hasi és sella) Tbc-s eredet – nagyobb mellékvesék, kalcifikáció Autoimmun eredet – mellékvese atrophia Kétoldali vérzés A hypophysis megnagyobbodása a kortikotrop hormont termelő sejtek hyperplasiája miatt. Hormonpótlás esetén a hypophysis hyperplasia regrediál. Kiegészítő vizsgálatok Tbc-gyanús esetben – mellkas-rtg, a vese ultrahang vizsgálata Más endokrin funkciók és szervek vizsgálata (pl. pajzsmirigy) Más autoimmun antitestek vizsgálata Genetikai vizsgálat (adrenoleukodystrophia)

Mellékvesekéreg-elégtelenség Kezelés Krónikus terápia Hosszú távú glukokortikoid-pótlás osztott dózisban. Napi 20-30 mg hidrokortizon, valamint minden betegben mineralokortikoid adása: fludrokortizon napi 0,05-0,2 mg adagban. A kezelés elkezdésekor a a fenti dózis 2-3-szorosát alkalmazzuk a gyors klinikai javulás céljából, majd lassan csökkentjük a dózist a krónikus igénynek megfelelő adagra. A szükséges krónikus dózis mennyiségének megítélése a klinikai képen alapul: Az általános jól-léthez szükséges minimális szteroid adagokat kell alkalmazni. A plazma renin szintjének mérése segíthet a fludrokortizon dózis beállításában, de a teljes normalizálásra nem kell törekedni, mert az gyakran hypertonia és oedema kialakulásával jár. Stressz helyzetekben (infekció, láz, trauma, műtét) 2-3-szoros glükokortikoid dózist kell alkalmazni, napi több részletben.

Mellékvesekéreg-elégtelenség Akut Addison-krízis: Tünetek: dehidráció, szomnolencia, kóma, hányás, diarrhea, hasi fájdalom, száraz bőr, hypothermia, oliguria, extrarenális azotaemia, elektrolit eltérések Kezelés: 2-4 liter izotóniás sóoldat az első 24 órában a hypovolaemia és hyponatraemia korrigálására Glukóz infúzió Hidrokortizon, 200-400 mg napi dózis folyamatos infúzióban. Az állapot javulásával a dózis fokozatos csökkentése Antibiotikum kezelés Acidosis esetén bikarbonát infúzió

Szelektív hypoaldosteronismus Tünetek: hyperkalaemia normális vesefunkció mellett, izomgyengeség, ritmuszavar. Hyponatraemia, hypotonia, metabolikus acidosis. 1. Veleszületett elsődleges: Kortikoszteron metiloxidáz 18 hidroxiláz-aktivitásának csökkenése. Hypoaldosteronismus and hyperrerinaemia 2. Szerzett elsődleges: Autoimmun betegségek, AIDS, sepsis, gyógyszerek (heparin, rifampicin, spironolacton, kalciumcsatorna-blokkolók) 3. Másodlagos : A hyporeninaemia következménye (a szimpatikus idegrendszeri aktivitás csökkenése, a renális prosztaglandin szintézis csökkenése, vesebetegség, tartós hypervolaemia, gyógyszerek, pl. ACE-gátló, béta-blokkoló) Ismeretlen eredetű hyperkalaemia oka, főleg diabeteses betegekben

Pseudohypoaldosteronismusok Aldoszteron-rezisztencia. Az aldoszteronszint és reninszint nagy. Gordon-szindróma (a distalis tubulusban fokozott klorid visszaszívás, következményes hypernatraemia, hypertonia, hyperkalaemia. Hyporeninaemia, hypoaldosteronismus.

Kongenitális adrenális hyperplasia A kortizol és az aldoszteron szintézisében szerepet játszó enzimek veleszületett hiánya miatt betegségek. Az enzimdefektus következményei: 1. A bioszintetikus blokktól disztálisan elhelyezkedő enzimek hiánya, legtöbbször a kortizol reakció-utat érintve. 2. Emelkedett plazma ACTH koncentráció, ezzel a blokk által nem érintett reakcióutak stimulálása, rendszerint nagy mennyiségű androgén és mineralokortikoid termelődést okozva. 3. Következményes mellékvesekéreg hyperplasia, ami a diagnosztikus meghatározását adja a kórképnek, „ Congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH)”. Legtöbbször egyetlen génhiba áll a háttérben, ami autoszomális recesszív módon öröklődik. 21-hidroxiláz hiány esetén: A mutáns gén előfordulási gyakorisága 1 az 50-ben → Két heterozigóta házasságának valószínűsége 1 a 2500-hoz → A homozigóta gyermek születésének valószínűsége 1 a 4-hez → A 21-hidroxiláz hiány előfordulási gyakorisága 10 000 szülésből egy újszülött.

Adrenális szteroid bioszintézis, 21-hidroxiláz hiány Koleszterin ACTH 17OH-Pregnenolon Pregnenolon DHEA Progeszteron 17OH-Progeszteron Androszténdion DOC 11-dezoxikortizol TESZTOSZTERON Renin KORTIZOL ALDOSZTERON SÓVESZTÉS VIRILIZÁCIÓ

CAH- 21-hidroxiláz hiány Az enzimdefektus a 17-hidroxiprogeszteron és progeszteron 11-dezoxikortizollá, illetve 11-dezoxikortikoszteronná továbbalakulását érinti. A következmény a glükokortikoid hiány, amit különböző mértékű mineralokortikoid hiány is kísér. A megnövekedett ACTH termelés az androgének fokozott képződéséhez vezet. Klinikai kórformák: Súlyos esetben: virilizáció, leányokban már születéskor jelen van, sóvesztés az aldoszteron hiánya miatt, hányás és dehidráció a kortizol hiánya miatt. Hormonpótlás nélkül az állapot halálhoz vezet. Kevésbé súlyos esetben: A csökkent kortizol és mineralokortikoid termelést az emelkedett ACTH teljesen kompenzálja. A leány újszülött fiúként lesz felnevelve, infertilitás kapcsán derülhet ki a valódi nem. Fiú újszülött esetén a külső genitáliák korai fejlődése, a szekunder nemi jellegek korai megjelenése. A végső testmagasság alacsony. A herék fejletlensége felnőttkorban, mert az adrenális androgének visszaszorítják a gonadotropin termelést, ezzel a tesztoszteron produkciót.

CAH- 21-hidroxiláz hiány 3. A legenyhébb, vsz. heteozigóta kórforma. Lányokban kizárólag hirsutismus, majd amenorrhoea. Fiúkban csak infertilitás kapcsán derül ki az eltérés. 4. Diagnózis: Súlyos sóvesztés esetén hyponatraemia, hyperkalaemia. Emelkedett plazma renin aktivitás Ha a nem kétséges buccalis nyálkahártya vizsgálata Plazma 17-hidroxiprogeszteron koncentráció magas (>20 ng/ml). A fokozott androgén termelés miatt a csontkor megelőzi az életkort. 5. Kezelés: Dexamethason (0,25-0,75 mg naponta) szupprimálja az ACTH-t. Sóvesztés esetén fludrokortizon adása szükséges. A szérum 17OHP szintet a referencia tartományba kell csökkenteni a kezelés során. Jól beállított kezelés esetén normális életkilátások és fertilitás.

Adrenális szteroid bioszintézis, 11-hidroxiláz hiány Koleszterin ACTH 17OH-Pregnenolon Pregnenolon DHEA Progeszteron 17OH-Progeszteron Androszténdion DOC 11-dezoxikortizol TESZTOSZTERON Renin KORTIZOL ALDOSZTERON HYPERTONIA VIRILIZÁCIÓ

CAH (11-hidroxiláz és 3β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz hiány 11-HIDROXILÁZ HIÁNY Sérült kortizol szintézis, megnövekedett androgén és mineralokortikoid termelés. A klinikai kép hasonló, mint 21-hidroxiláz hiányban, de az érintett beteg hypertoniás és hypokalaemiás a fokozott DOC termelés miatt. Emelkedett androszténdion, 11-deoxikortizol és 11-dezoxikortikoszteron szintek, enyhén emelkedett 17OHP szint. Kezelés: glükokortikoid szubsztitúció. 3β-HIDROXISZTEROID DEHIDROGENÁZ HIÁNY Sérült kortizol és mineralokortikoid szintézis. Nőkben megnövekedett androgén (DHEA) termelés, férfiakban csökkent tesztoszteron produkció. Diagnózis: Emelkedett szérum DHEA szint és emelkedett 17α-hidroxi-pregnenolon/17 α-hidroxi-progeszteron arány (több mint 12). Kezelés: Glüko- és mineralokortikoid pótlás, és 12 éves kor felett nemihormon adása.

Adrenális szteroid bioszintézis, 3β-hidroxiszteroid dehidrogenáz hiány Koleszterin ACTH 17OH-Pregnenolon Pregnenolon DHEA Progeszteron 17OH-Progeszteron Androszténdion DOC 11-dezoxikortizol TESZTOSZTERON Renin VIRILIZÁCIÓ (férfiakban csökkent tesztoszteron) KORTIZOL ALDOSZTERON SÓVESZTÉS

Adrenális szteroid bioszintézis, 17α-hidroxiláz hiány Koleszterin ACTH 17OH-Pregnenolon Pregnenolon DHEA Progeszteron 17OH-Progeszteron Androszténdion ÖSZTRADIOL DOC 11-dezoxikortizol Renin TESZTOSZTERON CORTISOL ALDOSZTERON VIRILIZÁCIÓ 0 FEMINIZÁCIÓ 0 HYPERTONIA

CAH (17α-hidroxiláz hiány és kongenitális lipoid adrenalis hyperplasia Csökkent kortizol, emelkedett mineralokortikoid szintézis. Elégtelen gonadális és adrenális androgén és ösztrogén termelés. Hypertonia és hypokalaemia. Férfiakban női genitális fenotípus. Kezelés nélkül nem következik be a pubertás. Glükokortikoid szubsztitúció és nemihormon pótlás 12 éves kor után. Kongenitális lipoid adrenális hyperplasia Steroidogenic acute regulatory protein (StAR) hiány. Minden adrenális és gonadális szteroid hiányzik – sóvesztés, hypadrenia, fiú magzatban nincs intrauterin maszkulinizáció. Kezelés: Glükokortikoid, mineralokortikoid szubsztitúció. Nemihormon pótlás 12 éves kor után.