A koponya fejlődése Nemeskéri Ágnes 2017 Semmelweis Egyetem Budapest Anatómiai, Szövet- és Fejlődéstani Intézet Klinikai Anatómiai Kutatólaboratórium nemeskeri.agnes@med.semmelweis-univ.hu

A koponya részei 1. NEUROCRANIUM 2. VISCEROCRANIUM Facial bones    Bright green: Inferior nasal concha (2)    Bright blue: Lacrimal bone (2)    Purple: Mandible (1)    Yellow: Maxilla (2)    Pink: Nasal bone (2)    Red: Palatine bone (2)    Blue: Vomer (1)    Dark green: Zygomatic bone (2) 1. NEUROCRANIUM - felső és hátsó rész - védő csontos tok az agy körül – részleges védő tok a látó, halló szagló érzékszervek körül https://s3.amazonaws.com/classconnection/172/flashcards/2292172/jpg/card-11426653-back-156B40DCA15214C9E69-thumb400.jpg By Polygon data is from BodyParts3D - Polygon data is from BodyParts3D, CC BY-SA 2.1 jp, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=37620562 2. VISCEROCRANIUM -az arc csontváza – a kopony elülső és alsó része

A koponya fejlődése NEUROCRANIUM 2. VISCEROCRANIUM CHONDROCRANIUM Az evolúció során az emlős neurocranium tere felfelé és előre jelentős térfogat növekedést mutat, túlnövi a viscerocraniumot. A felső legfrontálisabb rész az emberi agy frontalis lebenyét fogadja be ami az evolúcióban újonnan megjelenő agyrészlet. A koponya fejlődése CHONDROCRANIUM -porcos neurocranium -porcos előtelep -chondrális csontosodás NEUROCRANIUM DESMOCRANIUM -hártyás neurocranium -hártyás előtelep -dezmális csontosodás CHONDROCRANIUM -porcos viscerocranium https://s3.amazonaws.com/classconnection/172/flashcards/2292172/jpg/card-11426653-back-156B40DCA15214C9E69-thumb400.jpg 2. VISCEROCRANIUM DESMOCRANIUM -hártyás viscerocranium

Neurocranium - porcos neurocranium A neurocranium porcos alapja a terhesség 6. hetében 1 . A középvonal mentén elrendezett izolált, páros porcok: prechordalis porc (trabeculae cranii) hypophysis porcok parachordalis porcok occipitalis sclerotomokból+ 1. cervicalis sclerotom mesodermalis eredet  basis o. occipitalis 2. A medialis porcoktól laterálisan elhelyezkedő páros porcok (az érzékszervek körüli csontok telepei) capsula olfactoria capsula optica (ala orbitalis-ala temporalis) capsula periotica

Neurocranium - porcos neurocranium A neurocranium porcos alapja a terhesség 8. hetében porcok növekednek és egymással fuzionálnak: basicranium os occipitale – basis os sphenoidale os temporale - pars petrosa os ethmoidale - a porcos koponyaalap a már korábban kialakult agyidegek és a koponyába belépő erek körül fejlődik ki - vagyis az összes foramen, fissura jelen van a porcos koponya telepben

Basis cranii interna capsula olfactoria + prechordalis porc  os ethmoidale capsula optica  os sphenoidale ala major et minor hypophysis porcok  os sphenoidale corpus capsula periotica  os temporale pars petrosa parachordalis porcok  basis ossis occipitalis

Basicranium chorda dorsalis

A hártyás neurocranium - desmocranium -primér csontosodási mag helye 3 hónapos magzat - radier csontgerendák: spiculumok - lapos csontok képződnek DESMÁLIS CSONTOSODÁS -a calvaria csontjainak növekedése nem fejeződik be az intrauterin fejlődés során!

Hártyás neurocranium Suturák és kutacsok fonticulus anterior fonticulus posterior fonticulus anterolateralis fonticulus posterolateralis - suturákat rostos kötőszövetmembrán tölti ki - lehetővé teszi a koponyatető alakváltozását, miközben áthalad a szülőcsatornán - lehetővé teszi a koponya növekedését a csecsemő és gyermekkorban

A porcos viscerocranium I. garatív mandibularis prominencia Meckel porc dorsalis vég incus, malleus II. garatív Reichert porc stapes, os temporale processus styloideus Langman 2006

Hártyás viscerocranium – arc csontok frontonasalis prominencia os frontale viscerocranialis rész I. garatív 2 prominencia maxillaris és mandibularis prominencia mandibula desmális csontosodás!!! a Meckel porc ventrális része körül mandibularis prominencia maxilla, os zygomaticum, os temporale squama maxillaris prominencia

A neurocraniumot és a viscerocraniumot kialakító szövetek erdete -ganglionlécből származó csontok -paraxialis mezodermából (2015) Ganglionléc sejtek részt vesznek: - az összes arc-koponyacsont os frontale basis cranii elülső része (Developmental Biology 374 (2013) 295–307) Langman 2006 A sutura coronalis találkozási vonal az os frontale placod eredetű osteogen mesenchymája és az os parietale mesoderma eredetű osteogen mesenchyma között Amy E. Merrill et al. 2006

A chondrocranium eredete -chorda dorsalis szintjében a paraxialis mezodermából -chordalis chondrocranium -a chorda dorsalis rostralis vége előtti porcok ganglionlécből -praechordalis chondrocranium -chorda dorsalis

A neurocranium és a viscerocranium eredete Craniális dúcléc Twist1 independent 2012 Twist1 dependent Twist1 mediated interaction Craniális mezoderma Twist1 dependent http://clinicalgate.com/wp-content/uploads /2015/03/B9780443066849500342_gr2.jpg Twist1 kódol egy transzkripcós faktort, ami expresszálódik a cranialis dúclécben és a cranialis mesodermában is, a craniofaciális fejlődés során The mesenchymal architecture of the cranial mesoderm of mouse embryos is disrupted by the loss of Twist1function. Heidi Bildsoe et al. 2012 Dev Biol mesodermális eredet: os parietale, os interparietale, supraoccipitalis csontok - a peri-orbitalis csont egy része: hypochiasmaticus porc, egy izolált mesoderma-eredetű struktúra beágyazva a cranialis ganglioléc eredetű a basis cranii elülső részén - ez a porc hidat képez az orbitalis porc és a koponya alap között, ehhez tapadnak az extraocularis izmok

12 hetes fetus fejlődő koponyája Rózsaszín – desmális csontosodás -annulus tympanicus

12 hetes fetus fejlődő koponyája os parietale -os frontale -maxilla os temporale pars squamosa -mandibula !! Rózsaszín: csont enchondralis és desmális csontosodás -porcos koponyaalap Meckel-féle porc

A koponyacsontok embriológiai eredete

Az újszülött koponyája fonticulus anterior -a 2. év közepén záródik -rugalmas kötőszöveti varratok: suturák -2-él több csont találkozásánál kitágolt suturák: fonticulus (kutacs) Szülés során a csontok egymás fölé nyomódhatnak (kompresszió, expanzió) !!!! -fonticulus posterior -a 3. hónap után záródik A mentális képesség teljes kifejlődése növekvő gyermekben a koponya hosszantartó expanziójától függ - ez engedi az agy szabad növekedését (J. Anat. (2005) 207, pp637–653) -koponyaboltozat és arckoponya aránya!! -számos sutura kötőszövetes marad hosszabb ideig (agy növekedése) -egyesek felnőttkorig nem záródnak

A koponya fejlődés szabályozása A koponya fejlődése komplex folyamat - a szabályozó jelátviteli mechanizmusa alapvetően különbözik az axiális és az appendicularis csontváz fejlődésében szereplő jelátviteli rendszertől. 2. A suturák éretlen, gyorsan osztódó csontképző őssejteket tartalmaznak M.A. Katsianou et al. / BBA Clinical 6 (2016) 165–176 3. A suturák fejlődésében fontos jelátvitelt aktiváló molekulák: FGF-ok, bone morphogenetic protein (BMP), TGFß, noggin

Craniofacialis fejlődési rendellenességek Egy vagy több varrat záródása az agy növekedésének befejeződése előtt– Craniosynostosis -2500 születés/1 craniosynostosis -emelkedett intracraniális nyomás, vakság, mentalis retardáció MIÉRT??? FGFR1, FGFR2, FGFR3 (tyrosin kináz receptor) - e receptorok mutációi a craniosynostosisok különböző fajtáit hozzák létre -az összes ismert craniosynostosis ~20%-a -mutáció miatt stabilan activált állapotba kerül a receptor és nem tudja kötni az FGF-et Fibroblast Growth Factors (FGFs) – az FGF család 9 fajta faktor Fibroblast Growth Factors Receptors (FGFRs) – 4 fajta receptor -proliferáció + differenciálódás + migráció szabályozás + apoptosis szabályozás TWIST-gén egy DNS-kötő proteint kódol - a primér osteoblast sejtek differenciálódását gátolja a sutura szélén - a gén mutációja proliferációt és korai differenciálódást okoz a sutura coronalisban

Craniofacialis fejlődési rendellenességek

Craniofacialis fejlődési rendellenességek Craniosynostosis 1. Scaphocephalia -sutura sagittalis korai záródása -koponya hosszú, keskeny -frontalis és occipitalis terjeszkedés -57% 2. Turricephalia -sutura coronoidea + lambdoidea korai záródása -toronyfejűség Langman 2006 http://emedicine.medscape.com/article/1281182-overview#aw2aab6b4 Langman 2006 -a növekedés akadályozott az elcsontosodott suturára merőlegesen -az el nem csontosodott suturák mentén kompenzatórikus növekedés

Craniofacialis fejlődési rendellenességek Craniosynostosis FGFR3 mutációja -lóherelevél-alakú koponya -abnormális méretű basis cranii -a sutura sagittalis, coronoidea, lambdoidea korai synostosisa -törpeség

Craniosynostosis – diagnózis, kezelés http://search.incredimail.com/?q=craniosynostosis+therapy&lang=hungarian&source=017104062045105 http://www.neurosurgeons4kids.com/sites/www. neurosurgeons4kids.com/files/craniofacial-15.png https://images.radiopaedia.org/images/19378591/05e30c9d4b1bc5a9def9f991929e95_gallery.jpeg -a koponya deformitás sebészi korrekciója az egyetlen megoldás jelenleg

Craniosynostosis – sebészi kezelés http://neurosurgery.ufl.edu/files/2012/04/sagittal-synostosis-before-after-endoscopic-repair.gif

Endoscope-Assisted Versus Open Repair of Craniosynostosis: A Comparison of Perioperative Cost and Risk Jennifer W.H. Chan, MD,* Camille L. Stewart, MD,* Mark W. Stalder, MD,Ţ Hugo St. Hilaire, MD, DDS,*Ţ Lori McBride, MD,ţ and Michael H. Moses, MD- 2013

A koponya fejlődése -Új információk 2006 A pathologiásan aktivált FGF-receptor-2 mutáns jelútjának gyengítése megakadályozhatja a craniosynostosist V. P. Eswarakumar, F. Ozcan, E. D. Lew, J. H. Bae, F. Tome, C. J. Booth, D. J. Adams, I. Lax, and J. Schlessinger¶(2006) FGF Receptor gátlása in vitro megakadályozta az időelőtti synostosis kialakulását A kapcsoló protein (Frs2α) szelektív leválasztása az aktivált FGF Receptor2c-ről in vivo normalizálta a koponya fejlődését és más fejlődési folyamatokat nem befolyásolt „With continued studies in clinical genetics and biomolecular mechanisms involved in premature suture fusion, new insights will undoubtedly be made which could, the in the future, usher in a new era of non-surgical therapy for craniosynostosis. „ Organogenesis 8:4, 103–113; 2012 2012 2006 2016 Még mindig sebészi terápia A közeli jövőben kezelhetőek lesznek a ma még gyógyíthatatlan koponya fejlődési rendellenességben szenvedő betegek!! -Tyrosin kináz inhibitort már sikeresen alkalmazzák krónikus myeloid leukémiában, a betegség oka ebben az esetben is az aktivált tyrosin kináz

FGF szignal útvonalak az enchondralis és desmális csontfejlődésben - Az FGF-ok és FGFReceptorok expressziója időben és térben szabályozott a craniofacialis fejlődés során Fgf2, Fgf4, és Fgf9 a suturalis mesenchymában expresszálódnak a korai craniofacialis vázképződésben -Fgf-receptor2 a differenciálódó osteoblastokban expresszálódik az ossifikáció vonalában -FGF2 aktiválja az osteocalcin transcriptióját - Osteocalcint csak az osteoblastok szekretálják - mineralizació - növeli az osteogenicus sejtek számát FGF szignálok kontrollálják a váz növekedésének, differenciálódásának, az apoptosisnak az egyensúlyát FGF signaling pathways in endochondral and intramembranous bone development and human genetic disease David M. Ornitz1,3 and Pierre J. Marie2 Genes Dev. 2002 16: 1446-1465

Felhasznált irodalom Human Embryology and Developmental Biology B.M. Carlson; 2004 Larsen’s Human Embryology 2008 Langman’s Medical Embryology T. W. Sadler 2006 Gray’s Anatomy 2005 From Wikipedia, the free encyclopedia