A pszichiátriai betegségek genetikai háttere Az autizmus genetikája Barta Csaba

Az előadás vázlata Az Autizmus (ASD) genetikai háttere Általános pszichogenetikai bevezető (példák, fogalmak) örökölhetőség gének/környezet Az Autizmus (ASD) genetikai háttere különlegesség szindrómák gének

A pszichiátriai betegségek etiológiája Komplex jelleg: genetikai faktorok + környezeti tényezők és interakcióik családi halmozódás (Rounsaville, 1991; Luthar, 1992; Merikangas, 1998) ikervizsgálatok (Grove 1990; Pickens 1991; Swan, Tsuang, Kender et Prescott, van den Bree 1998) adoptációs vizsgálatok (Cadoret 1986, 1995; Meller 1986) 40-70% (Addikció) Örökölhetőség (heritability)

A viselkedésben szerepet játszó neurotranszmitterek egyéb neurotranszmitterek: pl. GABA (inhibitoros, alkohol) neuropeptidek: pl. oxitocin (kötődés)

Na jó, de melyik gének? (A genetikai gyanúsítottak) A genetikai variánsok típusa szerint: A genetikai vizsgálat módszere alapján Kromoszóma-rendellenességek CNV-k (Copy Number Variant) Hosszúság-polimorfizmusok (VNTR, Variable Number of Tandem Repeats) SNP (Single Nucleotide Polymorphism, „pontmutáció”) Eset- kontroll mintaszám-statisztikai erő! konzorciumok, pl. PGC (Psychiatric Genomics Consortium) Populációs (spektrum) Kandidáns gén Genom szintű GWAS (Genome Wide Association Analysis) Genom/Exom szekvenálás

A drogfüggés kandidáns génjei A kábítószerek célmolekuláinak génjei  és  opioid receptorok CB1 DAT Metabolizáló enzimek génjei CYP2 D6 A jutalmazó rendszer génjei dopaminerg rendszer: receptorok: D1-D5 DRD4 transzport fehérjék: DAT enzimek: DBH, COMT szerotonerg rendszer: receptorok: 5HT1B transzport fehérjék: SERT enzimek: MAO-A heroin cannabis kokain stimulánsok

Az ADHD kandidáns génjei: dopaminerg neurotranszmisszió: dopamin receptorok (DRD2, DRD3, DRD4, DRD5) dopamin transzporter (DAT) tirozin-hidroxiláz (TH) monoamin-oxidáz A (MAO-A) szerotonerg neurotranszmisszió: szerotonin receptorok (HTR1B, HTR2A) szerotonin transzporter (5-HTT) triptofán-hidroxiláz (TPH) további kandidáns gének: szinaptoszóma asszociált protein 25 (SNAP-25) glutamát receptorok (NMDA) acetilkolin receptorok (CHRN4, CHRNA7)

Egy remek genotípus-fenotípus kereső oldal http://hugenavigator.net

Az ADHD-ban vizsgált gének: Heritabilitás: 78% http://hugenavigator.net 16/34

Heroinfüggésben vizsgált gének:

Ez mit jelenthet? valós átfedés: genetikai okság a kutatók intuíció- hiánya publikációs torzulás a finanszírozás torzulása limitált a lehetséges célpontok száma

Genetikai háttér „penetrancia” McCarthy MI, Abecasis GR, Cardon LR, et al. Genome-wide association studies for complex traits: consensus, uncertainty and challenges. Nat Rev Genetics. 2008;9:356-369.

Autizmus fejlődési zavar (neurodevelopmentális) atipikus szocializációs, kommunikációs és viselkedésfejlődés prevalencia: 0,6-0,7% (Fombonne 2009), újabban 1% fiú:lány arány= 4-5:1 (CDC 2012), (Asperger 11:1) Kilinikai/Genetikai heterogenitás: Autizmus spektrumzavar (ASD) Komorbiditás: pl. ADHD, OCD, Tourette szindróma

Kilinikai/Genetikai heterogenitás/komorbiditás http://www.oapublishinglondon.com/article/474

Az autizmus epidemiológiája Családi halmozódás/Rekurrencia: 4 testvérből 1, 25%, 25x (Hallmayer, 2011) Ikervizsgálatok: Konkordancia MZ:82% DZ: 10% (újabban 20%) Heritabilitás: 90%

Az autizmus genetikája kakukktojás sok szempontból..

Az autizmus heritabilitása nehéz dió, mert…: magas heritabilitás: erősen örökölhető (Kumar 2009, Myers 2011) ikervizsgálatok: egypetéjű: 60-90% konkordancia (autisztikus jellegekre), kétpetéjű 0-10% (Rosenberg 2009) testvérek rekurrenciája 2-19% (Ozonhoff 2011)

Az autizmus genetikája nehéz dió, mert…: szoros kapcsolat néhány monogénes betegséggel: Fragilis X szindróma Rett szindróma Sclerosis tuberosa

Fragile X syndrome. Fragile X syndrome is a common cause of inherited intellectual disability (Auerbach, Osterweil, & Bear, 2011). 1 in 3,600 males and 1 in 8,000 females. abnormally increased number of CGG trinucleotide repeats within the FMR1 (Fragile X Mental Retardation-1) gene on chromosome Xq27.3 (Cornish, Turk, & Levitas, 2007), affects synaptic proteins (Auerbach et al., 2011). Jones, Skinner, Friez, Schwartz, and Stevenson (2008) found that abnormal methylation pattern plays a role in fragile X. Those with fragile X syndrome are diagnosed with autism at a rate of 15% to 30% (Harris, 2011).

Rett syndrome. degenerative condition that primarily affects females and has an onset in early childhood. It occurs in 1 in 10,000 to 1 in 15,000 live female births (Hagberg, 1985). It is caused by a mutation in the X-linked gene MECP2, which produces methyl cytosine binding protein 2 (Amir et al., 1999). Approximately 25% to 40% of individuals with Rett syndrome are also diagnosed with autism (Harris, 2011), and ASD and Rett syndrome are currently in the same classifica- tion of disorders (APA, 2000)

Tuberous sclerosis multisystem autosomal-dominant disorder that results from a loss of function mutation in either the TSC1 gene on chromosome 9q34 or the TSC2 gene on chromosome 16p13.3 (Curatolo, Bombardieri, & Jozwiak, 2008). It occurs in 1 in 6,000 live births (O’Callaghan, 1999). The gene product of TSC1 is known as hamartin, and the product of TSC2 is tuberin. Approximately 10% to 30% of cases of tuberous sclerosis are due to mutations in TSC1, with the remainder due to mutations in TSC2 . Approximately 25% to 60% of individuals with tuberous sclerosis have autism (Harris, 2011)

Az autizmus genetikája kakukktojás sok szempontból.. sok ritka variáns (általában nagy hatású) de novo mutációk az ASD10-20%-ban CNV (Copy Number Variation) 2016: a betegek 25%-ban azonosítható variáns (fény az alagút végén..) prevalencia nő (80-as évek óta érzékelhető.. ?)

SNP alapú heritabilitás, átfedés Genome-wide pleiotropy between psychiatric disorders. ADHD, attention deficit-hyperactivity disorder; BPD, bipolar disorder; SCZ, schizophrenia; MDD, major depressive disorder; ASD, autism spectrum disorder. Ref: Lee SH, Ripke S, Neale BM, et al. Genetic relationship between five psychiatric disorders estimated from genome-wide SNPs. Nat Genet. 2013;45:984-994.

Közös biológiai útvonalak: PWA (Pathway Analysis) pl. neuron növekedés/fejlődés, szinapszis gének  patomechanizmus, megelőzés/kezelés

Vitatható kérdések: “Az autizmus génje” Mit jelentenek számunkra? Kandidáns gén asszociációs vizsgálatok sok pozitív találat... Genome Wide Association Studies (GWAS) de kevés pozitív replikáció… Mit jelentenek számunkra? (a betegnek, a klinikusnak, a kutatónak?) a teljes genetikai hozzájárulás magas (akár 80-90%) de egyetlen génvariáns hozzájárulása sokszor nagyon alacsony (0,1% - max. 2,5%) gyakori variánsok; ritkán nagy: de novo mutációk 40-600 genetikai variáns együttes konstellációja (puzzle)