Dr. Szok Délia SZTE ÁOK Neurológiai Klinika, Szeged A fájdalomcsillapítás gyógyszeres és nem gyógyszeres módjai. WHO lépcsők. Esetbemutatás: nociceptív fájdalom. Dr. Szok Délia SZTE ÁOK Neurológiai Klinika, Szeged Rezidens törzstanfolyam 2016. november 28., Szeged

A fájdalom definíciója A fájdalom már fennálló (vagy potenciális) szöveti károsodással társuló (vagy ilyen károsodásra jellemző) kellemetlen szenzoros és emocionális tapasztalat/érzet/élmény. (IASP, 1973) A krónikus fájdalom: bio-pszicho-szociális-(spirituális) zavar International Association for the Study of Pain (1973, USA) Magyarországi Fájdalom Társaság (1996)

Magyarországi Fájdalom Társaság (1996) www.fajdalom-tarsasag.hu Margó Ede (1872-1946) Zamárdi „A fájdalomnak az a sajátossága, hogy nem szégyelli ismételni magát.”      (Emil M. Cioran)

Fájdalmak csoportosítása Különböző szempontok szerint: Akut vagy krónikus fájdalom Tumoros vagy nem-tumoros Szomatikus vagy viszcerális Szöveti- vagy idegkárosodással járó Fiziológiás vagy patológiás Nociceptív vagy neuropátiás Kevert

Fiziológiás fájdalom Egy potenciálisan káros inger/noxa hatására (pl. égés, vágás, sérülés, stb.) a perifériás nociceptor afferentációja aktiválódik Figyelmeztető jel Védő funkció (a túlélés szempontjából) Hasznos

Patológiás fájdalom A szomatoszenzoros idegrendszer adaptációs zavara Az idegrendszer érzékenysége a károsodást követően megváltozik (nem tér vissza eredeti állapotába) Nem hasznos

Nociceptív fájdalom A nociceptív rendszer normális aktivációja során jön létre Szövetkárosodás (mint noxa) indíthatja el a folyamatot Általában akut fájdalom

Neuropátiás fájdalom A szomatoszenzoros idegrendszer primér morfológiai vagy funkcionális károsodása következtében jön létre Típusai: perifériás vagy centrális Krónikus fájdalom (3 hónapnál hosszabb ideje fennáll)

A fájdalom anatómiája Nociceptorok (fájdalomérző receptorok) Vékony velőhüvelyes A-rostok és velőtlen C-rostok Gerincvelő: szürkeállomány hátsó szarv Felszálló pályák (tractus spino-thalamicus) Leszálló (gátló és facilitáló!) pályák Agy: Talamusz Parietális lebeny (primér érző központ) Limbikus rendszer (Temporális lebeny) Prefrontális kortex Cingulum (ACC) CENTRUM <----------------------------- PERIFÉRIA

A fájdalom processzálódás agyi régiói Pathophysiology of Pain Pathophysiology of Pain 8/9/2018 A fájdalom processzálódás agyi régiói Insular cortex Prefrontal cortex Anterior cingulate cortex Hippocampus PURPOSE OF THE SLIDE To show the different cortical areas that may be involved in processing pain signals. KEY POINTS Ninety-eight studies were included in an analysis to determine commonly activated brain regions during pain conditions in normal subjects (68 studies), and in clinical pain subjects (30 studies), as imaged by hemodynamic methods, including positron emission tomography (PET) and functional magnetic resonance imaging (fMRI). Six brain regions were consistently and significantly activated across these studies: prefrontal cortex (PFC), insular cortex (IC), anterior cingulate cortex (ACC), somatosensory cortex (primary and secondary cortices), and the thalamus.1 Prefrontal cortex (PFC): the lateral prefrontal cortex has been activated in clinical pain conditions such as ongoing neuropathic pain, visceral pain, cluster headaches, and cold-allodynia in patients with neuropathic pain. Inferior (orbital) prefrontal cortex may be activated by both painful and pleasant stimuli but not by neutral sensory stimuli, and is therefore thought to be involved in the processing of the affective aspects of sensory stimulation.2 Studies have also documented involvement in “executive functions,” such as working memory, decision-making, planning, and judgment.3 Insular cortex: the brain structure with the largest spectrum of cortical connections. Painful stimulation activates two distinct areas in the insular cortex, one in the anterior–inferior part and a second in the posterior–superior part.2 This brain region also processes convergent information to produce an emotionally relevant context for sensory experience.3 Anterior cingulate cortex (ACC): one of the most frequently activated areas in pain imaging studies, exerts multiple functions in pain processing, and is most often associated with the affective component of pain. The ACC is also involved in pain anticipation, cognitive-attentional (specifically mid-cingulate portions), and motor responses to pain.2 Amygdala: performs a primary role in processing and memory of emotional reactions.3 Factors that influence whether or not a brain region is involved in pain processing per MRI and PET studies: Genetics, gender, and individual differences The type of pain experienced (extreme temperature, electrical shock, visceral) A key distinction between acute and chronic pain is that the brain regions that are involved in interpreting chronic pain states appear to be activated differentially. In comparing the reaction to pain in normal subjects to clinical pain subjects, it was noted that the difference in degree of activation of these regions, except the thalamus, was statistically significant (P<.001). REFERENCES Apkarian AV, et al. Human brain mechanisms of pain perception and regulation in health and disease. Eur J Pain. 2005;9:463–484. Casey KL, Tran TD. Cortical mechanisms mediating acute and chronic pain in humans. In: Cervero F, Jensen TS, eds. Handbook of Clin Neurology. Boston: Elsevier;2006:159–177. Charney DS, et al. eds Neurobiology of Mental Illness. 2nd ed. New York, NY: Oxford University Press;2004. Amygdala Apkarian AV et al. Eur J Pain 2005;9:463–484. Brain image courtesy of ATI. 10 10

Nociceptív fájdalom kezelése NSAID-okkal

NSAIDs: COX-2 szelektivitás

NSAIDs: GI vérzés rizikó

NSAIDs: CV rizikó

Neuropátiás fájdalom Definíció: A szomatoszenzoros idegrendszer primér morfológiai vagy funkcionális károsodása következtében jön létre Perifériás vagy centrális neuropátiás fájdalom Az életminőséget jelentősen rontó krónikus fájdalom szindróma Jelentős társadalmi-gazdasági teher Heterogén betegségcsoport Elkülönülő klinikai entitás – számos különböző okkal

Neuropátiás fájdalom feltételezett patomechanizmusai Perifériás szenzitizáció Akut, kémiailag indukált funkcionális plaszticitás, amely a magas ingerküszöbű nociceptorok → alacsony ingerküszöbű érzőneuronok átalakulását eredményezi. → „Gyulladásos leves” (prosztaglandin, bradikinin, serotonin, interleukinok, TNF, stb.) Centrális szenzitizáció A repetitív ingerekre adott habituáció hiánya, és ezáltal → kortikális hiperexcitábilis állapot létrejötte

Neuropátiás fájdalom jellemzői → FÁJDALOM: Lokalizáció, kvalitás, kvantitás Lokalizáció: Végtagok (pl. diabeteses polyneuropathia) Törzs (pl. postherpeses neuralgia) Arc (pl. trigeminus neuralgia) Kvalitás: Szenzoros tünetek/Érzészavar: pozitív (pl. paresztézia) és negatív (pl. hipesztézia) spontán vagy stimulus-függő (mechanikus, termikus, kémiai) állandó égő érzés (főleg éjszaka) vagy intermittálóan nyilalló vagy lancináló fájdalom (neuralgia) dizesztézia vagy paresztézia Allodynia Kvantitás (fájdalombecslő skálák) Szubjektív érzet !!

A krónikus fájdalom intenzitása Stádiumok Csekély érintettség I. fokozat Enyhe fájdalom Funkcionális KF II. fokozat Erős fájdalom Erős érintettség III. fokozat Mérsékelt korlátozottság Diszfunkcionális KF IV. fokozat Nagyfokú korlátozottság Korff M et al Pain 1992

PERIFÉRIÁS neuropátiás fájdalom okai Etiológia Betegségek Autoimmun Vasculitis, Guillain-Barre syndroma Infektív Herpes zoster, HIV infekció, Borreliosis Metabolikus Diabetes mellitus Toxikus Alkohol, vegyszerek, mérgezések, kemoterápia Poszt-traumás Idegsérülés Tumoros Paraneopláziás szindróma Vaszkuláris Ischaemiás neuropátia Poszt-operatív Poszt-amputációs Herediter HSMN (CMTN) Idiopátiás Trigeminus neuralgia Ideg-kompressziós Alagút szindróma, isiász

CENTRÁLIS neuropátiás fájdalom okai CEREBRÁLIS okok SPINÁLIS okok Stroke Vérellátási zavar (vascularis) Sclerosis multiplex Gyulladás (encephalitis) Gyulladás (myelitis) Tumor Trauma

Neuropátiás fájdalom - komorbid tényezők Szorongás Hangulatzavar Alvászavar Szociális izolálódás →→ „Fájdalom-személyiség” Krónikus fájdalom szindróma

NEUROPÁTIÁS FÁJDALOM: etiológia PERIFÉRIÁS (multi)fokális PERIFÉRIÁS generalizált CENTRÁLIS KEVERT PHN Metabolikus (DM, alkohol, hypothyreosis, vitaminhiány) Stroke (thalamus, agytörzs) Krónikus hátfájás, derékfájás Post-mastectomiás Post-thoracotomiás Hegfájdalom Gyógyszerhatás (kemoterápia, antivirális, disulfiram, isoniazid, nitrofurantoin, kloramfenikol) Gerincvelő sérülés Tumoros fájdalom Fantomfájdalom, Csonkfájdalom (Poszt)Infekciós/Immun (CIDP, Borrelia, HIV) SM CRPS TN Örökletes (amyloidosis, Fabry-kór, CMTN) Syringomyelia Radiculopathiák Post-discectomiás Toxikus (akrilamid, arzén, thallium) Post-traumás Malignoma (paraneoplasiás syndroma) Alagút szindrómák

NEUROPÁTIÁS FÁJDALOM: epidemiológia NF előfordulása: az európai populáció 7-8%-ában PERIFÉRIÁS NEUROPÁTIÁS FÁJDALOM CENTRÁLIS Diagnózis Előfordulási gyakoriság Diabetes mellitus 20-30% Syringomyelia 75% Postherpeses neuralgia 7-27% Gerincvelő sérülés 70% Traumás idegsérülés 5% Sclerosis multiplex 28% Trigeminus neuralgia 0.1-0.2/1000 Post-stroke állapot 8%

Trigeminus neuralgia Prevalencia: 0.1-0.2/1.000 Incidencia: 5-20/100.000/év (60 év felett) Nő:férfi arány: 3:2 Lokalizáció: inkább jobb oldali Komorbiditás: artériás hipertenzió Charcot-Marie-Tooth neuropátia glossopharyngeális neuralgia (incidencia: 0.7/100.000/év) sclerosis multiplex (20x gyakoribb!) Manzoni GC, Torelli P. Neurol Sci 2005

Trigeminus neuralgia "A" szintű hatékonyság carbamazepin "B" szintű hatékonyság oxcarbazepin Elsővonalbeli ajánlás carbamazepin, oxcarbazepin Másod- vagy harmadvonalbeli ajánlás idegsebészeti eljárások EFNS ajánlás, 2010

Életminőségi szempontok a fájdalmas neuropátia kezelésében A gyógyszeres terápia megválasztásakor nem csak a RCT eredményein alapuló hatékonyságot kell figyelembe venni, hanem: a hatékonyság/biztonságosság arányát és a gyógyszer tolerálhatóságát is emellett fontos a fájdalommal összefüggő komorbiditások (pl. alvászavar, hangulatzavar) és az életminőség értékelése A neuropátiás fájdalom diagnosztikájának és gyógyszeres kezelésének szakmai irányelvei. Neurológiai Szakmai Kollégium 2007.

Fájdalom kezelése: Fájdalomcsillapítás WHO ajánlás

WHO fájdalom létra erős opioid +/- non-opioid +/- adjuváns szer 3. lépcső erős opioid +/- non-opioid +/- adjuváns szer enyhe opioid +/- 2. lépcső 1. lépcső

WHO fájdalom lépcsők + adjuváns szerek: minor analgetikumok: non-opiodok (paracetamol, NSAIDs) major analgetikumok: enyhe opioidok major analgetikumok: erős opioidok + adjuváns szerek: antiepileptikumok antidepresszánsok (TCAs, SNRIs) egyéb kapszaicin és lidokain (lokális) ketamin, dextrometorfán, klonidin, baklofen mexiletin, memantin, tizanidin adenozin, kalcitonin, ondanszetron 5HT3-antagonisták, CCK-antagonisták

Neuropátiás fájdalom: Terápiás algoritmus Gyógyszeres kezelés (monoterápia / politerápia) Nem gyógyszeres kezelés +/- Antiepileptikumok Gabapentin, Pregabalin Antidepresszánsok TCA (amitriptilin, nortriptilin, klomipramin, imipramin, desipramin) SNRI (duloxetin, venlafaxin) Opioidok Tramadol Morfin, Oxikodon Topikális kezelés Lidokain (5%) Kapszaicin (8%) Botulinum toxin Sebészi Műtétek (idegblokádok) Neuromoduláció, neurostimuláció TENS Fizioterápia Pszichoterápia NSAID: nem !!!

Terápiás algoritmusok neuropátiás fájdalomban Terápia-reszponderek Terápia non-reszponderek/refrakterek Farmakoreszponderek aránya: mérsékelt aktív szerek mérsékelt hatékonysága magas placebo-válasz heterogén diagnosztikus kritériumok fenotípus alcsoportok

Evidencia szintek (I-IV.) I. szintű vizsgálat/bizonyíték: Megfelelő számú esetet magába foglaló, randomizált kontrollált klinikai vizsgálat, amelyben az alkalmazott módszerek miatt kicsi a szisztematikus hiba (az ún. torzítás) lehetősége. II. szintű vizsgálat/bizonyíték: Az eredmények jó minőségű kohorsz vagy eset-kontroll vizsgálatok szisztematikus irodalmi áttekintéséből, vagy olyan jó minőségű kohorsz vagy eset-kontroll vizsgálatokból származnak, melyekben nagyon alacsony a szisztematikus hiba és a zavaró hatások esélye, vagy olyan randomizált kontrollált vizsgálat, mely nem minden szempontból kifogástalan módszertannal készült. III. szintű vizsgálat/ bizonyíték: Minden egyéb kontrollált vizsgálat (ideértve például az ún. „történelmi kontroll” csoport alkalmazását, vagy az önkontrollos vizsgálatokat is). IV. szintű vizsgálat/bizonyíték: Kontroll nélküli vizsgálatok, esetsorozatok, esetismertetések, szakértői vélemények. Brainin M et al. Guideline Standards Subcommittee of the EFNS Scientific Committee. Eur J Neurol 2004;11:577-581.

Ajánlások erőssége „A” szintű: „B” szintű: „C” szintű: Az adott beavatkozás hatásossága egyértelműen bizonyított. (legalább egy I. szintű vagy legalább két II. szintű vizsgálat egybehangzó eredménye támasztja alá) „B” szintű: Az adott beavatkozás hatásossága valószínű. (legalább egy II. szintű vagy legalább három III. szintű vizsgálat egybehangzó eredménye támasztja alá) „C” szintű: Az adott beavatkozás hatásossága lehetséges. (legalább két III. szintű vizsgálat meggyőző és egybehangzó eredménye támasztja alá) Brainin M et al. Guideline Standards Subcommittee of the EFNS Scientific Committee. Eur J Neurol 2004;11:577-581.

Terápiás ajánlások (Evidence based medicine) I. osztályú (A szintű) bizonyíték: Egy vagy több randomizált kontrollált klinikai vizsgálat és ezek metaanalízisén alapuló bizonyíték II. osztályú (B szintű) bizonyíték: Megfigyelésen alapuló jól tervezett klinikai vizsgálatok, kontrollcsoporttal III. osztályú (C szintű) bizonyíték: Szakértői véleményeken vagy esetismertetéseken alapuló eredmények

Neuropátiás fájdalom kezelése Terápiás ajánlások

Monoamin reuptake gátló, Na-ioncsatorna blokkoló, Anticholinerg Gyógyszer Hatásmechanizmus Mellékhatás Adagolás Evidenciaszint (GRADE) TCAs Monoamin reuptake gátló, Na-ioncsatorna blokkoló, Anticholinerg Szomnolencia Antikolinerg hatások Testsúlynövekedés Amitriptylin: 25-150 mg/nap Strong First-line SNRIs Serotonin és noradrenalin reuptake gátló Hányinger Duloxetin: 60-120 mg/nap Venlafaxin: 150-225 mg/nap CACNα2δ ligandok FF Ca-ioncsatornán keresztüli centrális szenzitizáció gátlás (veseelégtelenség: csökkentett dózis) Gabapentin: 1200-3600 mg/nap Pregabalin: 150-600 mg/nap Topical: 5% lidocain tapasz Na-ioncsatorna gátló Erythema Rash Lidocain: 1-3 tapasz/nap Csak PNF-ban! Weak (PNF) Second-line (First-line in elderly) 8% capsaicin tapasz TRPV1 agonista Viszketés Fájdalom Capsaicin: 1-4 tapasz (30-60 percig) 3 havonta Attal, Bouhassira Pain 2015

Gyógyszer Hatásmechanizmus Mellékhatás Adagolás Evidenciaszint (GRADE) Opioidok Mu-receptor agonista Hányinger/Hányás Székrekedés Szédülés Szomnolencia Tramadol: 50-400 mg/nap Morfin, Oxycodon: 10-15 mg 4 óránként – 300 mg/nap Weak Second-line Third-line Botulinum toxin A ACh release gátló NMJ blokkoló Lokális fájdalom BoNTA: 50-300 U 3 havonta Csak PNF-ban! Attal, Bouhassira Pain 2015

Farmakoterápia neuropátiás fájdalomban (metaanalízis, n=229 RCT) Gyógyszer NNT (50% pain relief) 95% CI SNRIs (duloxetin) 6.4 5.2-8.4 Pregabalin 7.7 6.5-9.4 Gabapentin (ER, enacarbil) 7.2 5.9-9.2 Capsaicin 8% patch 10.6 7.4-19.0 Amitriptyline (TCA) 1.8 Opioidok, tramadol BoNTA ------ Finnerup, Attal et al Lancet Neurol 2015

NNTs of antidepressants in neuropathic pains

Farmakoterápia neuropátiás fájdalomban (metaanalízis, n=229 RCT) Szempontok Gyógyszerek Hatékonyság TCAs, SNRIs, pregabalin, gabapentin, opioidok, tramadol, capsaicin 8% (kivéve: lidocain) Biztonságosság és tolerálhatóság Topikális szerek (lidocain, capsaicin) Költség (ár) TCAs, tramadol Finnerup, Attal et al Lancet Neurol 2015

Farmakoterápia neuropátiás fájdalomban (metaanalízis, n=229 RCT) Ajánlás (GRADE) Gyógyszerek Erős ajánlás (Elsővonalbeli terápia) TCAs SNRIs Pregabalin Gabapentin Gyenge ajánlás (Másodikvonalbeli terápia) Lidocain tapasz (csak perifériás NF-ban) Capsaicin 8% tapasz (csak perifériás NF-ban) Tramadol (Harmadikvonalbeli terápia) Erős opioidok Botulinum toxin A (csak perifériás NF-ban) Finnerup, Attal et al Lancet Neurol 2015

Farmakoterápia neuropátiás fájdalomban (metaanalízis, n=229 RCT) Elsővonalbeli ajánlás Ajánlott napi dózis AEDs Pregabalin 300-600 mg/nap (bid) Gabapentin (ER, enacarbil) 1200-3600 mg/nap (tid) SNRIs Duloxetin 60-120 mg/nap (sid) Venlafaxin (ER) 150-225 mg/nap (sid) TCAs 25-150 mg/nap (sid vagy bid) Finnerup, Attal et al Lancet Neurol 2015

Farmakoterápia neuropátiás fájdalomban (metaanalízis, n=229 RCT) Inconclusive recommendations or Weak/strong recommendations against use Combination therapy Cannabinoids Capsaicin cream Clonidine (topical) (sympatholyticum) (centrally acting α2 adrenergic receptor agonist and imidazoline receptor agonist) AEDs (CBZ/OXC, LCM, LTG, LEV, TOP, VPA, ZON) Mexiletine (SCN blocker) NMDA antagonists SSRI Tapentadol (opioid analgesic) (mu-receptor agonist, NARI) Finnerup, Attal et al Lancet Neurol 2015

EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain (2010 revision) Most large RCTs for: - painful diabetic neuropathy (PDN) - postherpetic neuralgia Drugs generally have similar (modest) efficacy in various conditions, except: in trigeminal neuralgia, chronic radiculopathy and HIV neuropathy. Level A evidence: - tricyclic antidepressants (TCA), pregabalin, gabapentin, tramadol and opioids (in various conditions) - duloxetine and venlafaxine (SNRI), topical lidocaine and capsaicin patches (in restricted conditions) Combination therapy: - gabapentin-TCAs and gabapentin-opioids (level A) Conclusions: There are still too few large-scale comparative studies. For future trials: to assess comorbidities, quality of life, symptoms and signs with standardized tools and attempt to better define responder profiles to specific drug treatments. Attal, Cruccu et al Eur J Neurol 2010

Fájdalmas diabéteszes neuropátia (PDN) "A" szintű hatékonyság duloxetin, gabapentin, pregabalin, oxycodon, tramadol, TCAs, venlafaxin "B" szintű hatékonyság dextromethorphan Elsővonalbeli ajánlás duloxetin gabapentin pregabalin TCAs venlafaxin Másod- vagy harmadvonalbeli ajánlás opioidok tramadol EFNS ajánlás, 2010

PDN kezelése PDN: may be present in as many as 1 in 5 patients with diabetes. Treatment of PDN is based on 3 major approaches: intensive glycaemic control and risk factor management treatments based on pathogenetic mechanisms symptomatic pain management Guidelines recommendations in PDN: antidepressants: amitriptyline and duloxetine (FDA, 2004) GABA-analogues: gabapentin and pregabalin (FDA, 2004) opioids: tapentadol ER (FDA, 2012) topical agents (capsaicin) Pathogenetic treatments: α-lipoic acid (stems reactive oxygen species formation) benfotiamine (prevents vascular damage in diabetes) aldose-reductase inhibitors (reduces flux through the polyol pathway) Potential candidates: Nav 1.7 (SCN) antagonists N-type calcium channel (CACN) blockers NGF antibodies angiotensin II type 2 receptor antagonist (ARB) Javed S et al Ther Adv Chronic Dis 2015

Nemzetközi terápiás irányelvek: pregabalin The European Federation of Neurological Societies (EFNS) 20101 European Society for Medical Oncology (ESMO) 20102 PREGABALIN elsővonalbeli szerként ajánlott*: Diabéteszes neuropátiában (A-szintű evidencia) Posztherpeszes neuralgiában (A-szintű evidencia) Centrális NP fájdalomban (A-szintű evidencia) A pregabalin adjuvánsként ajánlott a daganatos fájdalommal összefüggő neuropátiás fájdalom kezelésére* La Societé Française d’Etude et de Traitement de la Douleur (SFETD) 20103 Clinical Resource Efficiency Support Team (CREST) 20084 A pregabalin elsővonalbeli szerként ajánlott neuropátiás fájdalomban* A pregabalin elsővonalbeli szerként ajánlott a neuropátiás fájdalom kezelésére* This is a summary slide of international guidelines for the treatment of neuropathic pain that suggest the use of pregabalin as a first-line agent. References: 1. Attal N, et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol. 2010;17(9):1113-e88. 2. Jost L, Roila F. Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2010;21 (Suppl 5):v257-60. 3. Martinez V, et al. Les douleurs neuropathiques chroniques : diagnostic, évaluation et traitement en médecine ambulatoire. Recommandations pour la pratique c1inique de la Société française d'étude et de traitement de la douleur. Douleurs. 2010;11:3-21. 4. CREST. Guidelines on the management of neuropathic pain. Available at: http://www.gain-ni.org/Library/Guidelines/CREST%20-Management%20of%20Neuropathic%20Pain%20Guidelines.PDF. 5. Moulin DE, et al. Pharmacological management of chronic neuropathic pain - consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society. Pain Res Manag. 2007;12(1):13-21. 6. Dworkin RH, et al. Recommendations for the pharmacological management of neuropathic pain: an overview and literature update. Mayo Clin Proc. 2010;85(3 Suppl):S3-14. 6. Dworkin RH, et al. Mayo Clin Proc. 2010;85(Suppl 3):S3-14. 1.Attal N, et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol. 2006;13:1153-69. 2.Dworkin RH, et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: Evidence-based recommendations. Pain. 2007;132:237-51. 3.Australian Pain Society. Evidence-based Recommendations for the Pharmacological Management of Neuropathic Pain. Available at: http://www.apsoc.org.au/public_position_papers.php 4.Dubinksy RM, et al. Practice Parameter: Treatment of postherpetic neuralgia: An evidence-based report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2004;63:959-65. 5.Moulin DE, et al. Pharmacological management of chronic neuropathic pain – Consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society. Pain Res Manag. 2007;12:13-21. The Canadian Pain Society (CPS) 20075 The International Association for the Study of Pain (IASP) 20106 A pregabalin elsővonalbeli fájdalomcsillapító szerként ajánlott a krónikus neuropátiás fájdalom kezelésére* A pregabalin elsővonalbeli szerként ajánlott neuropátiás fájdalomban* 1. Attal N, et al. Eur J Neurol. 2010;17(9):1113-e88. 2. Jost L, Roila F. Ann Oncol. 2010;21(Suppl 5):v257-v260. 3. Martinez V, et al. Douleurs. 2010;11:3-21. 4. CREST. Guidelines on the management of neuropathic pain. 2008. 5. Moulin DE, et al. Pain Res Manag. 2007;12(1):13-21. 6. Dworkin RH, et al. Mayo Clin Proc. 2010;85(Suppl 3):S3-S14.

AAN terápiás irányelv: Diabéteszes neuropátiás fájdalom (PDN) Bril V et al. Neurology 2011

BOTULINUM TOXIN terápia neuropátiás fájdalomban Effective Likely effective NOT proved to be effective Postherpetic neuralgia Trigeminal neuralgia Occipital neuralgia Post-traumatic neuralgia Complex regional pain syndrome (CRPS) Painful diabetic neuropathy (PDN) Oh H-M, Chung ME Toxins 2015;7:3127-3154.

Hazai ajánlások: Neurológiai Szakmai Kollégium és Magyarországi Fájdalom Társaság Neuropátiás fájdalomban a hatékonyság vonatkozásában legmagasabb szintű evidenciával ill. ajánlással rendelkező gyógyszerek: duloxetin gabapentin pregabalin Klinikai Irányelvek Kézikönyve Neurológiai Útmutató 2011. december Klinikai Irányelvek Kézikönyve Analgetikai Útmutató 2011. november (A szintű ajánlás)

Hazai ajánlások: Belgyógyászati Szakmai Kollégium és Magyar Diabetes Társaság A panaszokat okozó diabéteszes neuropátiás fájdalom (PDN) tüneti kezelésében helye van: duloxetin gabapentin pregabalin adásának, mert alkalmazásuk során a fájdalom csökken. Klinikai Irányelvek Kézikönyve Anyagcsere -Endokrinológiai Útmutató 2011. április (A szintű ajánlás)

Anti-neuropátiás szerek Elsővonalbeli ajánlások: Gabapentin (AED) Pregabalin (AED) Amitriptilin (TCA) Klomipramin (TCA) Duloxetin (SNRI) (Venlafaxin/SNRI) Carbamazepine (AED) – Trigeminus neuralgia (+) (Oxcarbazepine/AED)

Gabapentin Antiepileptikum Feszültségfüggő Ca2+ ioncsatorna alfa2delta alegységéhez kapcsolódik (a gerincvelői Rexed I-II. laminában, a nociceptorok centrális végződéseiben) Centrális szenzitizáció befolyásolása révén hat Ajánlott dózis: napi 1200-3600 mg (napi 3x) Dózis-titrálás Jó tolerálhatóság Kedvező mellékhatás-profil Elenyésző gyógyszer-interakció Rendelhetőség: eü. emelt 90% (BNO: G6320)

Gabapentin 4.1. Terápiás javallatok: Epilepszia Neuropátiás fájdalom A gabapentin perifériás neuropathiás fájdalom (pl. fájdalmas diabéteszes neuropathia és posztherpeszes neuralgia) kezelésére javasolt felnőtteknek. http://www.pharmindex-online.hu

Pregabalin Ajánlott dózis: napi 150-600 mg ( napi 2x) Antiepileptikum (GABA-analóg) KIR hiperexcitábilis neuronok Ca2+ ioncsatorna alfa2delta alegységéhez kapcsolódik Gátolja a Ca2+ beáramlását az idegsejtekbe Neurotranszmitterek (pl. noradrenalin, substance P) felszabadulását csökkenti Ajánlott dózis: napi 150-600 mg ( napi 2x) Rendelhetőség: eü. emelt 90% (BNO: G6320)

Pregabalin 4.1. Terápiás javallatok: Neuropátiás fájdalom A pregabalin perifériás és centrális neuropátiás fájdalom kezelésére ajánlott felnőtteknek.  Epilepszia Generalizált szorongás http://www.pharmindex-online.hu

Amitriptilin Triciklikus antidepresszáns Na+/Ca2+ ioncsatornák Monoaminok (5HT, NA, mACh, H1)-reuptake gátlása (nem szelektív) Opioid-hatás NMDA-receptor antagonista hatás Csökkenti a perifériás szenzitizáció mértékét Erősíti a gerincvelői hátsó szarvi gátló folyamatokat Ajánlott napi dózis: 25-150 (75) mg (napi 1x - este) Mellékhatásai: antikolinerg, hisztaminerg, szedatív Kontraindikált: (zárt zugú) glaukóma, prosztata-betegség akut szívinfarktus, szívritmuszavar Rendelhetőség: eü. emelt 90% (BNO: G6320, G6290)

Amitriptilin 4.1. Terápiás javallatok: Depresszió Krónikus neuropátiás fájdalom kezelése (pl. postherpeses neuralgia) Migrénes fejfájás profilaxis http://www.pharmindex-online.hu

Amitriptilin Ellenjavallatok: - MAO-gátló terápia - Myocardiális infarctus utáni akut szakasz - Szívritmuszavar - Súlyos vese-, májkárosodás - Szűkzugú glaucoma - 12 év alatti életkor - Terhesség és szoptatás alatt Relatív ellenjavallatok (általában nem alkalmazható): - Prostata hypertrophia - Nagyfokú obstipáció - Vizelet retenció - Phaeochromocytoma - Acut porphyria

Klomipramin Triciklikus antidepresszáns Krónikus fájdalom zavar 4.1. Terápiás javallatok (felnőttek): Különféle eredetű és tünetű depressziós állapotok, pl. - endogén, reaktív, neurotikus, organikus, larvált és involuciós formák; - schizophreniával és személyiségzavarokkal társult depresszió; - kezdődő szenilitás, vagy szenilitás, krónikus fájdalom zavar és idült szomatikus betegségek következtében fellépő depressziós szindrómák; - reaktív, neurotikus vagy pszichopathiás természetű depressziós hangulatzavarok Kényszeres zavarok Fóbiák és pánikrohamok Narcolepsiát kísérő cataplexia Krónikus fájdalom zavar http://www.pharmindex-online.hu

Duloxetin Antidepresszáns (SNRI) Szerotonin (5HT) és noradrenalin (NA) reuptake gátló hatás Perifériás és centrális szenzitizációt befolyásolja A krónikus neuropátiás fájdalom komorbid tényezőire (hangulatzavar) is kedvező hatású Ajánlott dózis: napi 60-120 mg (napi 1x) Rendelhetőség: eü. emelt 90% (BNO: G6320)

Duloxetin 4.1. Terápiás javallatok (felnőttek): Major depresszív zavar Diabeteses perifériás neuropathiás fájdalom (PDN) Generalizált szorongás http://www.pharmindex-online.hu

Carbamazepine Antiepileptikum 4.1. Terápiás javallatok: Idiopathiás és sclerosis multiplex okozta trigeminus neuralgia (típusos, atípusos) Idiopathiás glossopharyngeus neuralgia Fájdalmas diabeteses neuropathia (PDN) Diabetes insipidus centralis. Neurohormonális eredetű polyuria, polydipsia Adagolása trigeminus neuralgiában: A kezdeti adag napi: 200-400 mg. Ezt lassan kell emelni a fájdalommentes állapot eléréséig (általában napi 3-4-szer 200 mg-ig), majd folyamatosan csökkenteni a legalacsonyabb, de még hatékony fenntartó adagig. A maximális javasolt adag: 1200 mg/nap. A fájdalom enyhülésekor kísérletet kell tenni a kezelés fokozatos abbahagyására, amíg újabb roham nem jelentkezik. Adagolása fájdalmas diabeteses neuropathiában (PDN): A szokásos napi adag: 2-4-szer 200 mg. http://www.pharmindex-online.hu

Gyógyszeres terápia Fontos szempontok: Milyen gyógyszert ? Mekkora dózisban ? alkalmazunk Mennyi ideig ? On-label alkalmazás OEP felírhatóság (ár) Monoterápia vagy kombinált terápia (Farmakorezisztencia) A beteg hosszútávú követése, gondozása

Neuropátiás fájdalom: Terápiás lépcsők 1. antidepresszáns (TCA, SNRI) vagy antiepileptikum (monoterápia) 2. antidepresszáns (TCA, SNRI) + antiepileptikum (kombinált terápia) 3. + opioid 4. + egyéb

Esetbemutatás: Nociceptív fájdalom Traumás fájdalom traumatológus Gyulladásos fájdalom reumatológus Arthritises fájdalom Sacroileitises fájdalom Lumbago, lumboischialgia neurológus

Esetbemutatás: Neuropátiás fájdalom 63 éves nő Anamnézis: 2,5 éve: testszerte nagyon erős (VAS: 8/10) fájdalom „fájnak az izmaim, az ízületeim, mindenem” + enyhe vizelettartási zavar + alvászavar nem cukorbeteg, nem alkoholista sokat fogyott a 2,5 év alatt Terápia: sok és sokféle fájdalomcsillapító (NSAID-ok, tramadol) Veszélye: analgetikum-abúzus !! Neurológiai státusz: Gócjele nincs. Testszerte allodynia. Részletes (neurológiai) kivizsgálás: cukorterhelés: neg. tumorkutatás (pl. endoscopiák): neg. MR (koponya+gerinc), PET-CT, ENG, EMG: neg. CK, TSH, autoimmun laborok, stb.: neg. 1. diagnózis: Szomatizáció (F4120) Terápia: antidepresszáns (SSRI), anxiolitikum  nincs javulás 2. diagnózis: Neuropátiás (perifériás) fájdalom (R5290) Etiológia: nem ismert (idiopátiás) Terápia: TCA (amitriptilin: este 50 mg)  3 hét után panaszmentes!

Összefoglalva Diagnózis: Neuropátiás fájdalom Anamnézis: „Ég, szúr, zsibbad, fáj…” Fizikális vizsgálat: Érzészavarok: paraesthesia, dysaesthesia, allodynia Ha az alapbetegség ismert: Diabetes mellitus, herpes zoster, paraneoplasia, kemoterápia, traumás idegsérülés; stroke, sclerosis multiplex, gerincvelőbetegség, stb. Diagnózis: Neuropátiás fájdalom Terápia: Antiepileptikumok (gabapentin, pregabalin) Antidepresszánsok (TCAs, SNRIs) Opioidok (tramadol) nem NSAID ! A feleslegesen és nagy mennyiségben szedett NSAIDok (OTC!) mellékhatásai és a gyógyszertúlhasználat veszélye!

Összefoglalva: Neuropátiás fájdalom kezelése Krónikus fájdalom szindróma Nehéz (multidiszciplináris) feladat Fájdalom-specialista / Fájdalom ambulanciák Krónikus állapot Komorbid tényezőkkel Tüneti fájdalom (idegrendszeri alapbetegség egyik tünete)  tüneti kezelés A megelőzés fontossága (az alapbetegségek adekvát kezelése) Edukáció, gondozás

Útravaló… A neuropátiás fájdalom kezelése más, mint a nociceptív fájdalomé. A diagnózis felállítása nem nehéz. Típusos neuropátiás fájdalomtünetek esetén: speciális fájdalomcsillapító hatású - ún. anti-neuropátiás szerek (antidepresszánsok, antiepileptikumok) adása javasolt.

Irodalomjegyzék Géher Pál: Az NSAID-ok alkalmazásának szempontjai. Háziorvos Továbbképző Szemle 2016;21(7):449-454. Finnerup NB et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2015;14:162-173. Attal N, Bouhassira D. Pharmacotherapy of neuropathic pain: which drugs, which treatment algorithms? Pain 2015;156:S104-S114. Budai E. Neuropátiás fájdalom. In: Analgetikai útmutató (szerk. Hatfaludy Zs.), Medition Kiadó, Budakeszi, 2011, pp. 44-55. Attal N, Cruccu G, Baron R et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol 2010;17:1113-1123. Szok D, Tajti J, Vécsei L. Fájdalom szindrómák: neurológiai megközelítés. In: A neuropszichiátria hazai gyakorlata (szerk. Tariska P.), White Golden Book, Budapest, 2006, pp. 136-154. Beniczky S, Tajti J, Varga ET, Vécsei L. Evidence-based pharmacological treatment of neuropathic pain syndromes. J Neural Transm 2005;112:735-749. http://www.pharmindex-online.hu

Köszönöm a figyelmet!