Cytosorb kezelés septicus állapotokban Dr. László István klinikai szakorvos, megbízott osztályvezető Debreceni Egyetem KK. Aneszteziológiai és Intenzív terápiás Tanszék, Sebészeti Klinika Központi Perioperatív Intenzív Osztály, Debrecen

kezelés septicus állapotokban Dr. László István DE AITT / AITK

Veleszületett immunitás Adaptív immunitás PAMPs DAMPs Veleszületett immunitás Adaptív immunitás Proinflammatorikus citokinek Antiinflammatorikus citokinek Prokoaguláns faktorok Endokrin faktorok Szöveti hipoxia indukálta mediátorok Apoptózis Korunk intenzív terápiájának egyik legnagyobb kihívása még mindig a különböző okokból létrejött szepszis (és következményeinek) ellátása. A háttérben álló patofiziológiai folyamatokat mostanában divatos a „citokin vihar” kifejezéssel összefoglalni, mely tényleg nagyon érzékletesen adja vissza mindezek lényegét - a különböző kórtényező faktorok (ld. ábra) „tombolásának” következtében egy lokális károsító behatás a szervezet egészét érintő, adott esetben a szervezet elpusztulásával járó gyulladásos válaszreakciót vált ki. Lokális inzultus / fertőzés SIRS / szepszis

Extrakorporális immunmoduláció Blood processing Conventional renal replacement therapies (CRRT) – RCT nincs High volume hemofiltration (HVHF) – IVOIRE neg., HICORES foly. Hemofiltration with modified membrane-filters High cut-off membranes (HCOM) – HICOSS neg., HICOSIRS Ø High adsorptive membranes (HAM) / PMX – EUPHAS I. poz. (?), ABDO-MIX poz (?), EUPHAS II. foly., EUPHRATES foly., ENDoX foly. Cytokine adsorbing columns (CAC) / CytoSorb – EST poz. (?) Plasma processing Therapeutic plasma-exchange (TPE) – RCT nincs Plasmapheresis and coupleded plasma filtration adsorption (CPFA) – COPACT 1 Ø, COMPACT 2 foly. A citokoin-vihar megfékezésére számos módszert próbáltak. Az intracorporalis immunmodulációs technikák rendre módra kudarcot vallottak. Jelenleg az extracorporalis technikáktól várnak a szakértők előrelépést. A különféle extracorporalis technikák sepsis ellátása céljából végzett felhasználása során az alábbiak a tapasztalatok: - (C)RRT: RCT nincs; mint immunmodulációs technika nem javasolt, mint szervpótló kezelés igen. - HVHF: IVOIRE study idő előtt terminálva, amúgy negatív; HICORES study folyamatban - HCOM: HICOSS study negatív, HICOSIRS study visszavonva - HAM (oXiris™, Toraymyxin™): EUPHAS I. study POZITÍV (?) – PMX csoport eredményei látványosan jobbak, emiatt a vizsgálat nem lett teljesen double-blind, emiatt idő előtt leállították; ABDO-MIX study vegyes eredmények (bár SOFA score és a hemodinamika jobb, a 28 napos mortalitást nem csökken a PMX csoportban); EUPHAS II. study folyamatban; EUPHRATES study folyamatban; ENDoX study folyamatban; - TPE: RCT nincs; mint immunmodulációs technika a sepsisben nem kellően alátámasztott, csak egyedi mérlegelés alapján javasolt (ASFA: III, GRADE: 2B) - CPFA: COMPACT 1 study visszavonva; COMPACT 2 study folyamatban;

Citokinetikus modell A szepszis kezelésében mostanában egyre elterjedő, reményteljes extracorporalis immunmodulációs próbálkozások hatására a SIRS kialakulásának magyarázatára egy ún. „citokinetikus” modell kezd körvonalazódni: - Az egyértelmű, hogy a gyulladásban résztvevő folyamatoknak megvan a maguk értelme / haszna MINDADDIG, amíg a károsító behatásnak megfelelő helyen LOKALIZÁLTAK maradnak; - Azzal, hogy ezen folyamatokat megpróbáljuk antagonizálni, nem biztos, hogy helyesen cselekszünk – ez magyarázhatja az intracorporalis immunmodulációs terápiás próbálkozások sorozatos kudarcait; - A terápiás próbálkozásunk új célja: lokalizáltság fenntartása, ill. relokalizáció!!! - Az extrakorporális technikák azáltal segítik ezt, hogy a vérből kiszűrve a citokineket (melyek a gyulladásos válaszreakciók kvázi irányjelzői), a szöveti és vérben lévő citokin szintek grádiensének modifikációjával REDIREKCIONÁLJÁK a gyulladásos válaszreakciót a szövetekbe. Rimmelé and Kellum Critical Care 2011 15:205   doi:10.1186/cc9411

CAC Hatásmechanizmus alapja: Elérhető eszközök: Speciális összetételből adódó szelektív citokin (és toxin) adszorpció Porózus szerkezetből adódó nagy fajlagos felszín Elérhető eszközök: CytoSorb™ (Cytosorbents Corp., USA-Germany) CTR-001 CYT-860-DHP Lixelle S-35 MPCF-X Rimmelé et al. Critical Care 2013, 17:R59 http://ccforum.com/content/17/2/R59

CytoSorb® (CSH) Az első CE engedéllyel (2011) rendelkező dedikált citokin-filter Polystirene-divinyl-benzene (PSDVB) alapanyagú copolymer gyöngyök polyvinylpyrrolidene bevonattal Adszorbens felszín óriási (1 cartridge = kb. 45.000 m²) Kitűnő hemo- és biokompatibilitás (ISO10993) → kevés mellékhatás

CytoSorb® (CSH) Kezelhetősége könnyű, gyorsan „hadrendbe” állítható, kombinálható különböző vérpályába iktatott extrakorporális terápiás eszközzel, pl. RRT, CPB, ECMO, ECCO(2)R Ellenállása kicsi, folyadéktérfogata kb. 150 ml, (fiziológiás sóoldattal előtöltve) Ajánlott áramlás: 150-500 ml/min Használata UFH vagy CiCa antikoagulációt igényel 1 cartridge 24 óráig használható (?) Gamma-sterilizált, bontatlan csomagolással eltartható 3 évig

Terápiás hatások I. Middle molecular (5-55 kDa) removal → Keringő citokinek (IL1, 6, 8, 10, TNF-α) Koncentráció dependens citokin-szint csökkenés De-novo citokin-szintézis is csökken Citokin koncentrációs-grádiens normalizálódik (24-48 órával kezelés után) Bizonyos endogén toxikus anyagok (pl. szabad Hgb, szabad Mgb, Bil.) PAMPs, DAMPs Dominánsan állatkísérletes adatokból, ill. az egyre szaporodó humán klinikai esettanulmányok eredményei alapján.

Terápiás hatások II. Makro- és mikrocirkuláció stabilizálódik, katecholamin-igény csökken, ill. megszűnik, folyadék-balansz javul Pulmonalis és szöveti gázcsere javul, lélegeztetett napok száma csökken Vesefunkció javul, RRT napok száma csökken Szervkárosodás mértéke (MOF score) csökken 14 napos mortalitás javul Dominánsan állatkísérletes adatokból, ill. az egyre szaporodó humán klinikai esettanulmányok eredményei alapján.

Gyógyszer adsorptio (in vitro) Szignifikáns: Vancomycin Teiclopanin Linezolid Digoxin Phenobarbital Carbamazepin Phenitoin Valproat Theophyllin Tacrolismus Cyclosporin Nem szignifikáns: Aminoglikozidok Carbapenemek Piperacillin + tazobactam Vazoaktív gyógyszerek CAVE: - in vivo vizsgálatok szükségesek! - gyógyszerszintek mérése (már ahol lehetséges), sze. dózismódosítás szükséges lehet

Potenciális indikációk Súlyos szepszis, szeptikus sokk, MODS CPB / ECLS indukálta SIRS (post-pump syndrome) Haemolysis / Rhabdomyolysis Májelégtelenség, TX előtti kondícionálás Acut pancreatitis Post-cardiac arrest syndrome Égésbetegség Polytrauma ARDS / ALI Influenza Intoxicatiók (pl. CaØk, antidepressánsok) Anafilaxia (?) Citokin-viharral járó, ill. endogén vagy exogén toxinok okozta megbetegedések

Gyakorlati tapasztalatok Citokin-viharral járó, ill. endogén vagy exogén toxinok okozta megbetegedések

Esetriportok Egyre több esetleírás, növekvő tapasztalatok – ami egyértelmű: gyulladásos markerek szintjének csökkentése, hemodinamikai stabilizáció elősegítése stb. Felmerülő kérdések: - Pontos indikációk / kontraindikációk? - RRT-tól függetleníthető terápiás opció? - Időzítés? - Hatékony terápia definíciója? - Dozírozás (kezelések száma, tartama)? - In vivo gyógyszermetabolizmus?

Monocentrikus vizsgálatok I. Adsorbtion of Cytokines Early in Septic Shock: the ACESS Study EST Beteganyag: 43 beteg, súlyos sepsis, septicus sokk + légzési elégtelenség; CytoSorb + SOC vs. SOC Végcélok: elsődleges: biztonságosság, citokin (IL-6) szintek, másodlagos: egyéb citokin szintek, 14, 28 és 60 napos mortalitás, hemodinamikai instabilitás, szervkárosodás mértéke, lélegeztetési igény, reintubáció igénye Eredmények: mindenben pozitív, kivéve 28 és 60 napos mortalitás 

Monocentrikus vizsgálatok II. Klinikai tapasztalataink heveny hasnyálmirigy-gyulladás által kiváltott SIRS + MODS / MOF kapcsán végzett citokin-hemadszorbciós kezeléssel EST Beteganyag: 43 beteg, súlyos sepsis, septicus sokk + légzési elégtelenség; CytoSorb + SOC vs. SOC Végcélok: elsődleges: biztonságosság, citokin (IL-6) szintek, másodlagos: egyéb citokin szintek, 14, 28 és 60 napos mortalitás, hemodinamikai instabilitás, szervkárosodás mértéke, lélegeztetési igény, reintubáció igénye Eredmények: mindenben pozitív, kivéve 28 és 60 napos mortalitás 

Multicentrikus vizsgálatok I. A multicenter randomised controlled study of an extracorporeal cytokine hemadsorption device in septic patients / European Sepsis Trial (EST) POZITÍV (?) EST Beteganyag: 43 beteg, súlyos sepsis, septicus sokk + légzési elégtelenség; CytoSorb + SOC vs. SOC Végcélok: elsődleges: biztonságosság, citokin (IL-6) szintek, másodlagos: egyéb citokin szintek, 14, 28 és 60 napos mortalitás, hemodinamikai instabilitás, szervkárosodás mértéke, lélegeztetési igény, reintubáció igénye Eredmények: mindenben pozitív, kivéve 28 és 60 napos mortalitás 

Multicentrikus vizsgálatok II. EST Beteganyag: 43 beteg, súlyos sepsis, septicus sokk + légzési elégtelenség; CytoSorb + SOC vs. SOC Végcélok: elsődleges: biztonságosság, citokin (IL-6) szintek, másodlagos: egyéb citokin szintek, 14, 28 és 60 napos mortalitás, hemodinamikai instabilitás, szervkárosodás mértéke, lélegeztetési igény, reintubáció igénye Eredmények: mindenben pozitív, kivéve 28 és 60 napos mortalitás 

A gyártó ajánlásai

Indikáció (SIRS / sepsis) Feltételek: Sepsis standard terápiája biztosított (iniciális 6 órás resuscitáció) Oki terápia megtörtént / folyamatban Pred. Mort. > 50% (APACHE II > 25 v. SOFA > 10) Életkilátás > 6 hónap, nincs DNR status A kezelés elkezdhető a SIRS kezdeténél / iniciális fázisában Szervfunkciók még relatíve megtartottak Folyamatos kezelés biztosítható Mikor kezdjük? Beteg nem reagál az iniciális terápiára Hyperinflammatio klinikai jelei: Shock (NA > 0,1ug/kg/min) az elmúlt 24 órán belül Capillary-leakage jelei (pl. masszívan pozitiv folyadék-balance) További szervi dysfunctiók jelei (vese, resp., máj, coag., CNS) Magas gyulladásos markerek PCT > 3 ng/ml (IL-6 >500 pg/ml)

Dozírozás (SIRS / sepsis) Hatékonyság jelei: Hemodinamikai javulás jelei: Vasopressor-igény csökkenése Folyadék-balance javulása Lactate-clearence javulása Gyulladásos markerek (CRP, PCT, WBC, IL-6) javulása Szervi (vese, tüdő, máj, haemostasis, CNS) dysfunctiók javulása Terápia tartama: Hemodinamikai stabilizáció: Nincs / markánsan csökkenő vasopressor-igény Nincs pozitív folyadék-balance Lactate-szint normalizálódása Nincs / markánsan javuló szervi dysfunctiók Nincs állapotromlás a CytoSorb terápia leállítását követően

Saját (DE KK) tapasztalatok Súlyos SIRS / Szepszis +/- Sokk 1 SAP 1 sec. peritonitis 4 SAP 2 pneumonia 1 sec. peritonitis 1 absc. pelv. 1 TSS 1 ? 2 SAP 1 sec. peritonitis

Saját (DE KK) tapasztalatok Súlyos SIRS / Szepszis +/- Sokk Nemzetközi tapasztalatokkal alapvetően egyezik Korai (6-24 órán belül) elkezdett kezelés esetén van esély hosszú távú javulásra Késői (>24) kezdés esetén általában csak átmeneti javulás észlelhető Célszerű CRRT-vel (CVVH / CVVHDF, high-flow filter) társítani (→ folyadék-balansz jobban kormányozható) CiCa antikoagulálás az elsődlegesen választandó (élettartam maximalizálása) 1 db. cartridge citokin-eltávolító képessége max. kb. 72 óráig tart (CAVE: PCT-kinetika)

Összefoglalás A CytoSorb az extrakorporális immunmodulációs technikák legígéretesebb modalitása a SIRS / szepszis ellátása kapcsán Pozitív tapasztalatok: BIZTONSÁGOS MEGFELELŐEN IDŐZÍTVE: Gyulladásos markerek csökkenése Hemodinamikai stabilizáció gyorsítása, katecholamin-igény csökkenése Szervi dysfunctiok (vese, légzés) mérséklése Mortalitás csökkenése (?) Megválaszolandó kérdések: Folyamatban levő, közeljövőben várható RCT-k eredményei? Hosszú távú mortalitás? In vivo gyógyszermetabolizmus? Evidenciákon alapuló meghatározások: Indikációk / kontraindikációk? Pontos időzítés? Hatékony terápia pontos definíciója? Szükséges kezelések pontos száma, tartama? Finanszírozás? Indikáció? – egy marker (pl. IL-6) vagy komplett score (pl. SOFA) Időzítés? – azonnal?, iniciális terápia sikertelensége? Hatékonyság? – egy marker?, egy szerv funkciójának javulása? Dozírozás? – laboratóriumi vagy klinikai végpontok?, 1 vagy több adszorber?, 1 adszorber mikor szaturálódik? RRT? – önállóan is ugyanolyan jó?, befolyásolja a CytoSorb a RRT filter élettartamát?, van jelentősége a pre- vagy postfilter adszorber pozíciónak? Gyógyszermetabolizmus? – in vitro eredményekkel egyezik?

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!