A nem szerepe az öröklődésben ? Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet 2016.

Aut Dom. Rec. X- Dom. Rec. nő:ffi / 1:1 nő:ffi / nő> nő:ffi / <ffi

X krsz kötött domináns öröklődés Általános jellemzés Érintett férfi (X’Y) és egészséges nő (XX): fiai egészségesek (XY) leányai mind érintettek (X’X) Egy érintett anya (X’X vagy X’X’) fiai és leányai 50%-ban hordozzák a domináns X allélt A fiúk érintettsége fenti esetben súlyosabb Ffi : 2x Nő

X krsz kötött recesszív öröklődés Általános jellemzés Autoszómális formához hasonlóan, nőkben csak homozigóta (X’X’) formában expresszálódik Hemizigóta férfiak (X’Y) esetében a női homozigóta forma súlyosságához hasonló mértékben jelentkezhet Érintett apa (X’Y) leányai heterozigóta (X’X) „hordozók” Érintett apa esetében fiúunokáiban ismét megjelenik a jelleg – „criss-cross” öröklődésmenet Ffi >> Nő

X krsz-hoz kötött jellegek/betegségek gyakorisága /10.000 Vörös-zöld színtévesztés 800 Fragilis X 5 Duchenne izomdisztrófia 3 Hemofília A 2 Hemofília B 0.3 X-kötött ichtyosis 2 X-kötött agammagglobulinaemia 0.1

Amelogenesis imperfecta X – Domináns Fogzománc képződése érintett Heterozigota nők – oszlopos mintázat (X’X) Homozigóta nők és hemizigóta férfiak – súlyosabb formák

Érintett gének: Kóros fehérjék a zomácban AMELX Xp22.3-1 amelogenin AMELY Yp11 amelogenin ENAM 4q13.3 enamelin (5%) MMP20 11q22.3 zománc metalloproteinase KLK-4 g 19q13.4 kallikrein-related peptidase 4 WDR72 15q21.3 WD repeat-containing protein 72 FAM83H 8q24.3 family with sequence similarity 83, member H TUFT1 1q21 tuftelin 4q21 ameloblastin

Incontinentia pigmenti (X-Dom.) A bőrben vezikulumok Szabályzalan pigmentáció Kopaszság Fogképződési zavarok Mentális retardáció 30% Látászavarok (retina) 30% A hemizigótákra letális A betegek döntő hányada nő

(D-vitamin rezisztens angolkór) Hipofoszfatémia (D-vitamin rezisztens angolkór) (X-Dom) Xp21-22 PHEX gén PHEX = Phosphate-regulating neutral endopeptidase - Lelassult növekedés - Gyermekkori angolkór Se P csökkent Frekvencia: 1/20.000 - Csont , dentin mineralizáció - Foszfát reabszorpció (vese)

PTN – phosphatonin ~ a – aktív ~ i – inaktív NPT2 – Na/PO3 Marc K Drezner, Kidney Internations PTN – phosphatonin ~ a – aktív ~ i – inaktív NPT2 – Na/PO3 kotranszporter

Véralvadás mechanizmusa

Hemofília (X-Rec) Véralvadási zavar Hemofília A VIII. faktor hiány 45% inverzió (F8A) LINE-1 szekvencia beépülése (LINE = Long Interspersed Elements) 6% ellenanyagok képződése a VIII f. ellen Xq28 26 exon 9 kb Hemofília A 1 in 5,000 ffi

Hemofília (X-Rec) Véralvadási zavar Hemofília B IX. faktor hiány (proteáz prekurzor) 2% deletio Insertio (ALU szekv.) Állat-modell: írszetter kutya Xq26.3-27.1 8 exon 34 kb 1/20,000-30,000 ffi

Hemofília

Vörös-zöld színtévesztés (X-Rec) A retina csapjai érzékelik a három alapszínt All trans retinal Opsin 3D szerkezete megváltozik Fényérzet

GCP – RCP 96%-os homológia GCP – BCP 43%-os homológia 6 exon Opsin gének: BCP 7q31-35 RCP Xq28 GCP Xq28 Xq28 GCP – RCP 96%-os homológia GCP – BCP 43%-os homológia 6 exon

RCP elégtelenség PROTANOPIA GCP elégtelenség DEUTERANOPIA BCP elégtelenség TRITANOPIA

Vörös-zöld színtévesztés Férfiak Nők

Rett syndróma (1) Normális fejlődés 6-18 hónapos korig Csak nőkben jelenik meg Normális fejlődés 6-18 hónapos korig Beszéd és célirányos kézmogzások zavara Mikrokefália, ataxia, autizmus átmeneti hiperventilláció Később stabilizálódik és megérik a felnőtt kort

Rett syndróma (2) Az érintett lókusz Xp28 Mutációk az MeCP2 génben Az érintett fehérje: methyl cytosine binding protein 2 A fehérje a metilált DNS CpG bázisaihoz kötődik A metiláció gátolja a gén transzkripcióját A metilációs mintázat a krsz. egyes régióira korlátozódik A metilációs mintázat osztódáskor továbbadódik A MeCP2 mutációja következtében a metilálandó gének derepressziója módosul

Duchenne izomdisztrófia X - Recesszív A leggyakoribb izomdisztrófia Duchenne típus 6 éves kor előtti kezdet fokozatosan súlyosbodó izomgyengeség szívizom érintettsége ascendáló jelleg szellemi visszamaradottság kóros EKG és EMG Se creatinin fokzott (izom pusztulás) Becker típus 20-30 éves korban kezdődik descendaló jelleg

Duchenne izomdisztrófia

Duchenne izomdisztrófia Incidencia Spontán Öröklött Női Duchenne izomdisztrófia Incidencia öröklött spontán per 5000 élveszületett fiú

„Gower-manőver” Gyakori elesés Izomgyengeség funkcióvesztés Légzési Születés Átmeneti fázis Mozgás- képtelenség Végstádium Gyakori elesés Izomgyengeség funkcióvesztés Légzési problémák Fertőzések Szívmegállás „Gower-manőver”

Duchenne izomdisztrófia (2) Xp21 Dystrophin gén mutációja okozza - Xp21 - a legnagyobb ismert gén – 2.300.000 bázis (12x VIII.faktor; 15.000x b globulin) - a mutácók 70%-a deléció 20%-a pontmutáció 5%-a duplikáció - kb. 15-25% új mutáció – korábbi családi előfordulás nélkül - a mutációk jellege a kórlefolyást befolyásolhatja 75 exon

Pseudohypertrophia Dystroglycan Sarcospan Sarcoglycan-ok Actin Dystrophin/ Utrophin Syntrophinok Sarcoglycan-ok Dystroglycan Sarcospan Izomrost membránja Protein cluster Izomrost membrán Pseudohypertrophia

Az utrophin potenciálisan pótolhatja a hiányzó dystrophint ! Izomrost membrán Dytrophin Cytoskletális protein Béta-dystroglycan dystrophin utrophin Az utrophin potenciálisan pótolhatja a hiányzó dystrophint !

Fragilis X szindróma (1) A mentális retardatio leggyakoribb öröklött okozója Klinikai tünetek: nagy fej, megnyúlt arc, nagy fülek enyhe – súlyos mentalis retardatio az érintett nők 1/3-a mentalisan retardalt Xq27.3 –fokozott törékenysége X fra(X) fra(X) Y Xq27.3

A mutáció az Xq28 FRAXA génje CGG. trinukleotid-repeatjének A mutáció az Xq28 FRAXA génje CGG trinukleotid-repeatjének következménye Az expanzió az „anyai-átvitelnél” történik A gén 5’ nem-átíródó régiója érintett A kóros megnyúlást az expressziót gátló metiláció kíséri FMR-1 proteinje egy RNS-kötő fehérje

FMR-1 gén Egészséges ‘Pre-mutáció’ ‘Teljes mutáció’ 5-50 repeat CGG

Fragilis X szindróma Prevalencia: 1/200 ffi; 1/2500 nők Inkomplet penetrancia Anticipáció

(huntingtin)

+ Y krsz. Kapcsolt öröklődés Guppi (Poecilia reticulata) Szexuális attraktivitás vs. Fokozott kiszolgáltatottság mint zsákmány állat