Papillomaviridae Polyomaviridae Burián Katalin 2009

Papillomaviridae Szerkezet:50-55 nm átmérőjű ikozahedrális szerkezet (72 kapszomer) Genom:8000 bázispár alkotta, kettősszálú, cirkuláris DNS a sejtmagban szaporodik

- A papillomavírusokat a szekvencia homológia alapján osztályozzuk - A vírus típusok ezért genotípusok - 11 szuper-csoport - Az osztályozás az L1, E6, E7 gén alapján történik human pathogén típus

A papillomavírus szerkezete

A HPV proteinek szerepe E1: ATP-dependens ATP-áz, ATP dependens helikáz, segíti a virális genom lecsavarodását, elongációs faktor E2: növeli az E1 fehérje kötődési affinitását az ori-elemhez, tehát stimulálja az E1 repli- kációt indító szerepét, transzaktivátor, gátolja az E6, E7 onkogének kifejeződését E3: ? E4: expressziója a késői szakaszban történik, a gazdasejt citokeratin hálózatának összeomlását idézi elő így segítve a vírus kiszabadulását E5: fokozza a keratinociták proliferációját, stimulálja bennük a DNS szintézist EGF receptorokat aktivál a sejtek felületén, down-regulálja az MHC-I-t E6: transzformáló protein, p53 tumorszuppresszor proteint köti fokozza annak ubiquitin-függő lebontását E7: transzformáló protein, a pRB/p105, p107, p130-t köt L1: nagy kapszid protein (a vírusszerű partikulák alkotása) L2: kis kapszid protein: DNS becsomagolásában lehet szerepe

A HPV nagy affinitással bír a bőr és nyálkahártya hámsejtjei iránt 1.A vírus mikro-sérüléseken keresztül fertőzi a bazális sejteket (  6  integrin) 2. A vírus korai fehérjéi fokozzák a sejtek szaporodását, ez a stratum spinosum réteg megvastagodásához vezet (szemölcs) 3. A bazáis sejtek differenciálódása a virális gének transzkripcióját eredményezik 4. A virális gének kifejeződése korrelál a sejtek által termelt keratin mennyiségével 5. A kései gének által kódolt strukturális fehérjék csak a terminálisan differenciált felső sejtrétegben fejeződnek ki 6. Az infektív vírus az elhalt sejtekkel a külvilágba ürül A jóindulatú elváltozásokban a vírus NEM integrálódik a gazdasejt kromoszómájába, hanem episzomálisan van jelen!!! A vírus látens formában a bazális sejtekben évtizedeken keresztül jelen lehet A benignus elváltozásokat okozó HPV-k pathogenezise

A HPV-16 pathogenezise a.)A vírus mikrosérüléseken keresztül fertőzi a bazális sejteket, korlátozott replikáció A felsőbb rétegekben: kései proteinek is kifejeződnek, az elhaló sejtekkel érett vírusok ürülnek b.)A vírus DNS linearizálódva beépülhet a sejt kromoszómájába. E2 kivágódik, már nem represszál. A vírus fehérjéi: E6 megköti a p53-at, E7 RB107-et, transzformálja, immortalizálja a sejtet c.)A celluláris transzformáció következménye a dysplasia, később carcinoma in situ

A humán papillomavírusok által okozott megbetegedések HPV típusKórkép nevejellege 1,2,4,7,26,27,28 verruca vulgarisbenignus 3,10,28 verruca plana, epidermodysplasiaritkán malignus verruciformis 1,4 verruca plantarisbenignus 5,8 epidermodysplasia verruciformis, 30%-ban celluláris immundeficienciában malignizálódik szenvedő betegekben 6,11 condyloma acuminatum, laryngealisritkán papilloma, cervix dysplasia és malignizálódik intraepithelialis neoplasia 9,12,14,15,17, epidermodysplasia verruciformisegyesek 19-25,36,40(HPV12,17,20) rákosan elfajulhatnak 13,32 oralis focalis epithelialis hyperplasia átmehet (Heck-kór)carcinomába 16,18,31,33,35,39 vulva-, cervix-, penis-, oesophagus-malignus carcinoma 30,40 laryngealis carcinomamalignus 16,34 Bowen disease (keratoma senile)malignus 6,11 Buschke-Löwenstein tumormalignus 41,42 verruca genitalisbenignus

Verruca vulgaris (közönséges szemölcs) (HPV-2, 4, 27) gyermekeken gyakoribb kézhát, ujjak, térd, lábszár 3-10 mm hyperkeratotikus, piszkosbarna, szurkált felszínű, tömött, epidermális papula

Verruca plantaris (HPV-1,4) A nyomás miatt az irhába nyomul

Verruca plana juvenilis HPV-3,10 Gyermekeken, serdülőkön, fiatal nőkön gyakori Sárgás vagy barna 2-4 mm lapos papulák Sok papula, lineáris elhelyezkedésben

Fokális epithelialis hyperplasia vagy Heck's betegség (HPV- 13, 32) Gyermekekben főleg, nagyon fertőző, orális papillomatózis

Keratoma senile (Bowen-disease) HPV-16, 34

Condyloma acuminatum (hegyes függöly, kakastaréj, cimbalomszeg) HPV-6, 11 A leggyakrabban előforduló szexuálisan átvihető virális eredetű fertőzés Hüvelybemenet, penis, gát, anus környékén kocsonyás, karfiolszerű, szurkált felszínű tumorok

Buschke-Löwenstein tumor (HPV-6, 11) A condyoma acuminatum ritka formája Lokálisan invazív, de nem metasztatizáló tumor

Laryngealis papilloma (HPV-6, 11) fiatal felnőttekben, gyerekekben recidivára hajlamos légzést akadályozhat

Cervicalis dysplasia, (CIN1,2,3) carcinoma HPV-16, 18, 31, 45 típusok a nagy kockázati csoportba tartoznak kezdeti elváltozás : dysplasia CIN1,2,3, carcinoma in situ 1-4 év alatt fejlődhet ki rákszűrés, Papanicolau festés

Epidermodysplasia verruciformis, Lewandowsky-Lutz betegség (HPV-5,8) Dominánsan öröklődő megbetegedés és papillomavírus fertőzés Gyermekkorban kezdődik Nagyszámú disszeminált verruca Basaliomába, spinaliomába mehet át

Epidermodysplasia verruciformis + súlyos celluláris immunitást érintő mutáció

1. Felületi kezelés Szalicilsav Triklórecetsav Podophyllotoxin a mucosan jobban hat, genitális léziók kezelése Cantharidin epidermalis necrosist okoz Dibutyl squaric acid (SADBE) és diphencyclopropenon (DCP) Aminolevulinsav (ALA) Imiquimod immunmodulátor Cidofovir antivirális szer 5-Fluorouracil Tretinoin 2.Intralézionális kezelés: akkor alkalmazzuk ha a szemölcs refrakter a helyi kezelésre Candida, Trichophyton bőrteszt antigén injekció Bleomycin Interferon-alfa Terápia I.

3. Szisztémás kezelés: - Cimetidin histamin receptor antagonista, stimulálja a T sejt proliferációt - Retinoid szintetikus A vitamin - Cidofovir - Levamisol 4. Alternatív kezelés: pl tapasz 5. Fagyasztás: folyékony nitrogén (-196 o C) 6. Lézeres eltávolítás 7. Curettage 8. Sebészeti kimetszés Terápia II.

Transzmisszió -Kontakt úton -Szexuális úton -Autoinokuláció - Szülés során a fertőzött anya átadhatja a vírust a magzatnak (juvenilis gégepapilloma)

Diagnózis Klinikai kép alapján Hisztológia: hyperplasia a stratum spinosumban hyperkeratosis Pap kenetben: koilocytosis (perinukleáris citoplazma vakuolizáció) In situ DNS kimutatás Polymerase chain reaction

Védőoltás: rekombináns vakcina vírusszerű partikulák (kapszid proteinek:L1, L2) Silgard (HPV6, 11, 16, 18) Cervarix (HPV16, 18) 3 dózis szükséges 9 éves kórtól A cervicalis dysplasia, carcinoma és condyloma acuminatum prevenciója

Polyomaviridae Szerkezet: 45 nm átmérőjű Burokkal nem rendelkezik Kapszid (72 kapszomer) Genom 5000 bázispár alkotta cirkuláris, kétszálú DNS sejtmagban szaporodik Fehérjéi: korai: large T small t kései: szerkezeti fehérjék VP1, VP2, VP3 Fertőződés: gyermekkorban tünetmentesen, látens állapotban él tovább

A polyomavírus replikációja

A polyomavírusok pathogenezise A JC és BK vírussal légúton keresztül fertőződés A vérkeringésbe jutva megfertőzik a lymphocytákat Látens infekciót hoznak létre JC: vese, B sejt, monocyta BK: vese Immunkompetens egyénekben a szaporodásuk gátolt Immunszupprimált egyénekben: rektiváció virémia a JC vírus átjut a vér-agy gáton

Polyomavírusok által okozott megbetegedések BK vírus: - hemorrhagiás cystitis - ureter stenosis (vese transzplantáltakban) JC vírus: - progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) demielinizációval jár az érintett területnek megfelelően: beszéd, látás, mentális zavarok, paralízis 4-6 hónapon belül halálos KI vírus: nasopharyngealis aspirátum (2007) WU vírus: heveny légúti megbetegedésekben (2007) Merkel cell polyomavírus (2008) Merkel cell carcinoma SV40: - majmokban fordul elő - korábban a polio-vaccina szennyezett volt vele - DNS-e kimutatható különböző tumorokban: agytumor, mesothelioma, csont tumor - oki szerepe nem bizonyított emberi tumorokban

Diagnózis PCR: a vírus DNS-e kimutatható a gerincvelő folyadékban, vizeletben Hisztológiai vizsgálat: agybiopszia In situ DNS kimutatás Terápia: nincs csökkenteni az immunszuppressziót