Fibrinolyticus kezelés Dr. Márton Zsolt Pécsi Tudományegyetem Klinikai Központ I.sz. Belgyógyászati Klinika Belgyógyászat 2015.

A HEMOSTASIS Az ép érpályán belül az alvadás megakadályozása Érsérülés esetén az elvérzés elkerülése VÉRZÉS THROMBUS KÉPZŐDÉS

-A fiziológiás thrombosis a normális haemostasis szerves része -Gátolja a mikro- és makro-érsérülések okozta vérzést -Az intrinsic antithromboticus és fibrinolyticus mechanizmusok egyensúlyt tartanak a thrombus képződéssel -A fiziológiás thrombosis nem zárja el az ép eret -Patológiás körülmények között a thrombus az egyébként ép erekbe is propagálhat, és kritikus területet is elzárhat, vagy billentyűt is érinthet

Érfal Thrombocyta Alvadási faktorok Gátló fehérjék – természetes antikoagulánsok A fibrinolízis rendszere A VÉRALVADÁS SZEREPLŐI

VÉRALVADÁS

A VÉRALVADÁSI CASCADE

A FIBRINOLYSIS A szöveti plazminogén aktivátor aktíválja a plazminogént A plazmin hasítja a fibrint Fibrin degradációs termék keletkezik A fibrinolysis gátlása A plazminogén aktivátor inhibitor gátolja a PA-t Az  2-antiplazmin gátolja a plazmint

egyes streptococcus törzsek feloldják a fibrin rögöt (béta- hemolyticus) -sztreptokináz: először fibrines pleuralis exsudatumot, haemothoraxot és tbc-s meningitist kezeltek vele sztreptokináz első használata AMI-ban (nem egyértelmű eredmények után) a GISSI vizsgálat igazolta a hatékonyságát AMI-ban -urokináz: 1947-ben írták le, hogy az emberi vizelet fibrinolyticus hatású, az aktív molekula az urokináz nevet kapta -sztreptokináztól eltérően nem antigén, és direkt katalizálja a plazminogén plazmin konverziót, a fibrin rög jelenléte vagy hiánya ezt csak kissé befolyásolja -tPA: (tissue plasminogen activator) természetes fibrinolyticus anyag a vascularis endotheliumból - nagy specificitással és affinitással fibrinhez a fibrin felszínén THROMBOLYTICUS (FIBRINOLYTICUS) SZEREK

-Fibrin specifikus anyagok: altepláz, retepláz, tenektepláz (fibrin hiányában alig van plazminogén konverzió) -Nem fibrin specifikus anyag: sztreptokináz -A választást a szer elérhetősége, a (változó) irányelvek és a klinikai tapasztalat befolyásolja -Szisztémás (AMI, stroke, PE) vagy lokális alkalmazás (perifériás artériás thrombosis, proximalis mélyvéna thrombosis, centrális véna kanül/katéter) THROMBOLYTICUS (FIBRINOLYTICUS) SZEREK

Altepláz : -Első rekombináns tPA, egyezik a természetes tPA-val -Fibrin specifikus -Elméletileg csak a fibrin felszínén hat, gyakorlatilag van szisztémás hatása is, ami vérzést okozhat -Legszélesebb indikációs körben alkalmazható fibrinolyticum: STEMI, akut ischaemiás stroke, magas kockázatú pulmonalis embólia, elzáródott centrális vénás eszköz -Plazmabeli féléletidő: 4-6 perc -Bolus + i.v. infúzió formájában adható -Újra adható, ha szükséges; nem antigén, szinte soha nem allergizál

Retepláz : -Második generációs rekombináns tPA -Szintetikus nem-glikozilált deléciós fehérje (527 helyett 355 aminosav) -E. coli termeli rekombináns DNS technológiával -Gyorsabban hat az altepláznál, kisebb a vérzésveszély -Nem kötődik olyan erősen a fibrinhez, ezért jobban be tud hatolni a thrombusba (nem csak a felszínen hat), mint az eredeti tPA/altepláz -Nagy koncentrációban nem kompetitív a plazminogénnal a fibrin kötő helyekért, így elősegíti a plazminogén plazmin átalakulást -Féléletidő hosszabb: perc, ezért bolusban alkalmazható -Indikáció: ST elevációs AMI (2x10 E 30 perc időközzel) -Újra adható, ha szükséges; nem antigén, szinte soha nem allergizál

Tenektepláz : -Legújabb, befogadott rekombináns tPA -527 aminosavból áll néhány aminosav módosításával -Kínai aranyhörcsög ovarium sejtek termelik rekombináns DNS technológiával -Hatásmechanizmusa az alteplázhoz hasonló -Nagyobb a fibrin specificitása, ezért kevésbé okoz vérzést -Féléletidő hosszú: perc, ezért 1-szeri bolusban alkalmazható -Indikáció: STEMI (alteplázhoz képest non-inferioritás, kevesebb major vérzés, kisebb transzfúzió igény, hasonló intracranialis vérzés arány) -(vizsgálatok még folyamatban vannak) -Újra adható, ha szükséges; nem antigén, szinte soha nem allergizál

Urokináz : -Eredetileg természetes anyag, vese parenchyma sejtek termelik (1500 l vizelet volt szükséges egy adag kivonásához) -szövetkultúrákban ill. E. coli-val állítják elő -Direkt hasítja a plazminogént plazminná -Indikáció: pulmonalis embolia, perifériás intravascularis rögoldás, elzáródott kanül -Féléletidő: kb. 20 perc -Újra adható, ha szükséges; nem antigén, ritkán allergizálProurokináz: -Inaktív prekurzor, relatíve fibrin specifikus, a fibrinhez kötött plazminogén aktiválja (nem a szabad plazminogén) -Folyamatban lévő vizsgálatok

Sztreptokináz : -Streptococcusok termelik -Önmagában nem plazminogén aktivátor, hanem a szabadon keringő plazminogénnal (vagy plazminnal) komplexet képez, ami a további plazminogén-plazmin átalakulást eredményez -Sztreptokináz hatását a fibrin jelenléte nem növeli -Szisztémás lysist eredményez → nagyobb vérzésveszély -Féléletidő: (kettős) 18 perc (gyors), 83 perc (lassú) -Gyakran okoz lázreakciót, allergiát, hypotensiót (ez utóbbi dózisfüggő) -6 hónapon belül biztonságosan nem adható újra, mert erős antigén, magas antistreptococcus ellenanyag szint alakul ki -Kevésbé drága, ezért – bár a legtöbb mellékhatást, szövődményt okozhatja – a fejlődő országokban még használják Anisztrepláz: Anisztrepláz: (Anisoylated purified streptokinase activator complex APSAC) -Sztreptokináz – plazminogén komplex, ami nem igényel szabadon keringő plazminogént, de ugyanúgy antigén, és nem különbözteti meg a fibrinhez kötött és keringő plazminogént, ezért szisztémás lysist okoz; féléletidő perc

-Szívizom necrosis (irreverzibilis károsodás) perc alatt kialakul -Cél: gyors recanalisatio -12 órán belül órában: megfontolható tünetes betegnél, akinél nagy myocardium érintett vagy hemodinamikai instabilitás van (PCI) ST elevációs akut myocardialis infarctus (STEMI)

Fibrinolysis vagy PCI (?) -90 percen belüli PCI előnyösebb (superior) a fibrinolysishez képest, de -120 percen túl a PCI előnye eltűnik -STREAM: 3 órán belüli panaszok esetén a „pre-hospital” fibrinolysis (+6-24 órában coron. vagy „rescue” PCI) ugyanolyan hatékony volt, mint a PCI -PCI-t preferáljuk, de sok a logisztikai nehézség: késedelmes transzport, késedelem az SBO-n, előkészítés a katéteres laborban, nem mindenhol érhető el 24 órában a PCI (pl. USA akut ellátó kórházak 36%-ában) ST elevációs akut myocardialis infarctus (STEMI)

-Indikáció: magas kockázatú pulmonalis embólia sokkal vagy hypotensióval -A thrombolyticus kezelés nem egyértelmű a közepes kockázatú pulmonalis emboliában -Minél hamarabb, de tünetes esetben akár a 14. napig -Használható szerek: -Altepláz (Actilyse, Activase) -Urokináz (Rheotromb, Abbokinase) -Sztreptokináz (Streptase) PULMONALIS EMBOLIA

-Szisztémás thrombolysis általában nem javasolt: bár a thrombolyis hatékony, de a vérzésveszéllyel számolni kell különösen a hosszú idejű lysis miatt (vesd össze: a MVT önmagában nem veszélyezteti közvetlenül az életet) -Indikáció: extenzív proximalis MVT – iliofemoralis vagy felső végtagi, 14 napon belül -Katéter vezérelt thrombolysis (CDT) vagy endovascularis ultrahanggal gyorsított thrombolysis javasolt -Szisztémás thrombolysis végezhető extenzív MVT-ban 14 napon belül, jó funkcionális állapot, 1 évet meghaladó túlélés, alacsony vérzéses rizikó esetén, ha CDT nem érhető el -Használható szerek: -Altepláz: CDT infúzió 0,5-1 mg/h órán át (változó adagolási módok) -Urokináz: szisztémásan 4400 E/kg bolus, 4400 E/kg/h 1-3 napig, lokálisan E bolus, majd 500 E/kg/h, sz.e E/kg/h-ig emelhető -Sztreptokináz: E bolus, majd E/h 1-3 napig -Retepláz: (bár nem befogadott) CDT 1 E/h óráig MÉLYVÉNÁS THROMBOSIS (MVT/DVT)

-Szisztémás thrombolysis -3 órán belül (4,5 óra?) -Abszolút kontraindikáció: -Korábbi intracranialis vérzés -Subarachnoidealis vérzés klinikai gyanúja -Ismert arterio-venosus malformatio -Terápia refrakter >185 Hgmm systolés, >110 Hgmm diastolés vérnyomás -Görcsroham reziduális postictalis tünetekkel -<100 G/l alatti thrombocyta szám -INR > 1,7, protrombin idő (PT) > 15 -Aktív belső vérzés vagy akut trauma -Fejtrauma vagy stroke 3 hónapon belül -Nem komprimálható artériás punkció 1 héten belül -Relatív kontraindikáció: -Terhesség, gyorsan javuló tünetek, AMI 3 hóanpon belül, vércukor 22 mmol/l -Használható szer: -Altepláz: -Altepláz: 0,9 mg/kg 60 perc alatt, amiből 10% az első 1 percben -24 órán belül kiegészítő terápia nem adható AKUT ISCHAEMIÁS STROKE (AIS)

-Katéter vezérelt thrombolysis (CDT), percutan mechanikus thrombus extractio thrombolyissel vagy anélkül, műtéti thrombectomia, bypass -Végtagot/életet akutan veszélyeztető állapotban embolectomiát kell végezni, nem lysist -Végtagot/életet akutan nem veszélyeztető 14 napon belüli artériás thrombosis esetén óra -Használható szerek: -Altepláz -Urokináz -Retepláz -Tenektepláz -Sztreptokináz PERIFÉRIÁS ARTÉRIÁS THROMBOSIS

Reanimáció -Hatásos lehet, ha pulmonalis embolia vagy AMI felmerül, de nincs egyértelmű ajánlás, egyedi megítélést igényel Centrális vénás eszközök elzáródása : -Használható szer: -Altepláz -Urokináz -Sztreptokináz -Retepláz -Tenektepláz

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET !