Változtak-e a follikuláris lymphomák első vonalbeli kezelésének lehetőségei? Dr. Schneider Tamás Országos Onkológiai Intézet Lymphoma Centrum MHTT Lymphoma Kongresszus Tata,

Változtak-e a follikuláris lymphomák első vonalbeli kezelésének lehetőségei? ???

Változtak-e a follikuláris lymphomák első vonalbeli kezelésének lehetőségei? ??? NEMvagy IGEN

Változtak-e a follikuláris lymphomák első vonalbeli kezelésének lehetőségei? Epidemiológiai adatok A leggyakoribb indolens lymphoma entitás A második leggyakoribb lymphoma entitás: % új beteg évente (1,5-1,8-2,0/100000) Hazai prevalencia: ~ beteg Átlagéletkor: ~ év Nőknél gyakoribb

Változtak-e a follikuláris lymphomák első vonalbeli kezelésének lehetőségei? Klinikai jellegzetességek A betegek többsége előrehaladott betegségű (~85 %) A betegek többsége (~80 %) tünetmentes Gyakoriak a „nagy hasi” tumorok Csontvelői érintettség: % Kezdetben spontán remisszió (~12-15 %) sem ritka

Változtak-e a follikuláris lymphomák első vonalbeli kezelésének lehetőségei? dr. Schneider Tamás A sejtosztódás szabályozása

Változtak-e a follikuláris lymphomák első vonalbeli kezelésének lehetőségei? Évek Remisszió % 1. kezelés 3. kezelés2. kezelés4. kezelés Gallagher C, et al. J Clin Oncol 1986; 4:1470–1480. A FL lefolyása az immunterápia előtt

Változtak-e a follikuláris lymphomák első vonalbeli kezelésének lehetőségei? Nem meggyógyítható betegség A relapszusok törvényszerűek Ismétlődő kezelések szükségesek A remissziók tartama a későbbi kezeléseknél csökken A betegség lefolyása alatt > 10 % második tumor esélye Évente ~ 3% a transzformáció valószínűsége Változott-e valami a rituximab érában?

Változtak-e a follikuláris lymphomák első vonalbeli kezelésének lehetőségei? IGEN! A várható élettartam : 8-10 évről évre emelkedett Fontos: a megnövekedett élettartamot/ nagy részét jó életminőséggel élik meg FL-ban egy gyógyszer, vagy kombináció hatékonyságát nehéz lemérni Legjobb paraméter a teljes túlélés lenne, de nem lehet relapszus után a beteget kezelés nélkül hagyni Marad a progressziómentes túlélés, de ez nem feltétlen jelent előnyt (pl. késői mellékhatások miatt csökken a túlélés /purin analógok, sugárkezelés/) Fontos, hogy az életminőség (QoL) ne romoljon!

Korai (stád.: I-II), limitált kiterjedésű, tünetmentes FL kezelése Standard kezelés: IF-irradiáció Gy – 10 éves RFS: % (~ 50 %-os gyógyulás?!) – 10 éves OS:60-80 % – Magasabb sugárdózis (40 Gy) sem ad jobb eredményt Ha kiterjedt sugármező lenne szükséges: – Obszerváció Alternatív kezelés: – Csak klinikai vizsgálat keretén belül (IT, IKT, TKI, stb.) Friedberg, JCO, 2009, 27: 1202.; Krikarian, Cancer, 1980, 46: 2093.; Friedberg, JCO, 2012, 30: 3368.; Seymour, JCO, 2003, 21: 2115.; Lowry, Radiother Oncol, 2011, 100: 86.

Előrehaladott (stád.: II-IV), tünetmentes, nem bulky FL kezelése GELF/ BNLI kritériumok alapján kezelési indikáció nem áll fenn Standard: obszerváció

Előrehaladott (stád.: II-IV), tünetmentes, nem bulky FL kezelése Solal-Celigny, JCO, 2012,30:3848: 107 beteg 64 hónapos FU. (F-2 vizsgálat)54 beteget (50 %) kellett kezelni(!). Átlag 55 hónappal halasztották a kezelést 4 éves kezelés nélküli időszak (FFT): 79 % Szemben a rögtön rituximabbal kezeltek (242 beteg): 4 éves FFT: 69 % Ardeshna, Lancet, 2003, 363: 516:chlorambucil vs. W&W (158 vs. 151 beteg) Beteg specifikus OS: 9,0 év vs. 9,1 év Ardeshna, Lancet Oncol, 2014, 15: 424.: 379 beteg, randomizált, multicentrikus vizsgálat 3 karral indult: W&W (187), rituximab indukció (84), rituximab indukció+fenntartó (192) 3 éves TTNT: 46 % vs. 78 % vs. 88 % 3 éves OS: 94 % vs. 96 % vs. 97 % p= 0,40 Második daganat: 13 vs. 6 vs. 14 betegnél QoL: szignifikáns javulás (főleg a szorongás tekintetében) a fenntartó karban (!?) Brice, JCO, 1997, 15:1110. : W&W vs. prednimustin vs. interferon (5 éves OS: 78 vs. 70 vs. 84%)

Előrehaladott (stád.: II-IV), tünetmentes, nem bulky FL kezelése GELF/ BNLI kritériumok alapján kezelési indikáció nem áll fenn Standard: obszerváció – A kezelés halasztásának nincs kedvezőtlen hatás az teljes túlélésre – Nincs kezeléssel összefüggő komplikáció (mellékhatás, szövődmény, stb.) – Nem alakul ki gyógyszer rezisztencia – Kezelés szükségessége esetén, annak hatékonysága nem kisebb, mintha korábban alkalmazták volna – Csökkenti a költségeket

Előrehaladott (stád.: II-IV), tünetmentes, nem bulky FL kezelése GELF/ BNLI kritériumok alapján kezelési indikáció nem áll fenn Standard: obszerváció Klinikai vizsgálatba bevonás Alternatíva: – Immuno terápia – Immuno kemoterápia – (Kemoterápia)

Előrehaladott (stád.: II X -IV) FL kezelése GELF/ BNLI kritériumok alapján kezelési indikáció fennáll Klinikai vizsgálatba bevonás: Standard kezelés: – Immunterápia alapú kemoterápia (BR, R-CHOP, R-CVP) + fenntartó immunterápia Alternatív kezelési lehetőség: – Immunterápia +/- fenntartó immunterápia – Kemoterápia + fenntartó immunterápia – Immuno kemoterápia / kemoterápia + RIT konszolidáció

Előrehaladott (stád.: II X -IV) FL kezelése Immuno kemoterápia RR és OS is szignifikánsan nő. A 3-éves PFS %-kal emelkedett Schultz, J Natl Cancer Inst, 2007, 99: randomizált beteg meta-analízise: – Magasabb a reagálók aránya (RR) (RR=1,21) – Nő a betegség kontroll (PFS) (HR= 0.62) – Magasabb a teljes túlélési arány (OS) (halálozás HR: 0,63)

Előrehaladott (stád.: II X -IV) FL kezelése Melyik kemoterápiás kombinációt adjuk? Rummel, Lancet, 2013, 381:1203. (prospektív, randomizált) BR (261) vs. R-CHOP (253) PFS:69,5 hó vs. 31,2 hóp<0,001 OS: nincs különbségFU: 45 hónap soránp= ns. Flinn, Blood, 2014, 123:2944. BRIGHT-vizsgálat (non inferiority vizsgálat) BRvs.R-CHOP és R-CVP ORR:97 %vs.91 % (96 % vs. 86 %)p=0,0102, vs. ns. CRR:31 %vs.25 %p=0,0225 BR legalább olyan jó, mint R-CHOP és R-CVP, de kevesebb mellékhatással és jobb QoL-val Federico, JCO, 2013, 31: FOLLO5 vizsgálat, 3 karú prospektív, randomizált 534 beteg R-CVP vs. R-CHOP vs. R-FM 3 éves TTF:46 %vs.:62 %vs.59 %p=0,003; 0,006; ns. 3 éves PFS:52 %vs.68 %vs. 63 %p=0,011 3 éves OS:95 %vs. 95 %vs. 95 %p=ns.

Előrehaladott (stád.: II X -IV) FL kezelése GELF/ BNLI kritériumok alapján kezelési indikáció fennáll Klinikai vizsgálatba bevonás: Standard kezelés: – Immunterápia alapú kemoterápia (BR, R-CHOP, R-CVP) + fenntartó immunterápia Alternatív kezelési lehetőség: – Immunterápia +/- fenntartó immunterápia – Kemoterápia + fenntartó immunterápia – Immuno kemoterápia / kemoterápia + RIT konszolidáció

Előrehaladott (stád.: II X -IV) FL kezelése Fenntartó immunterápia immuno kemoterápia után Az immunterápiás szer tartós adásának célja: – A betegség kiújulásának /progressziójának késleltetése – Jobb minőségű remisszió elérése – Lehetőleg minimális mellékhatással (alacsony toxicitással) Vidal, J Natl Cancer Inst, 2011, 103: Elsődleges rituximab fenntartó kezelés meta-analízise: 9 klinikai vizsgálat 2586 betegének adatait elemezték PFS szignifikánsan nőtt az obszervációs karhoz képest A teljes túlélésre (OS) előnye kérdéses (HR: 0,86) (mentő terápiák miatt) A toxicitás magasabb volt (infekció) (HR: 1,67)

Előrehaladott (stád.: II X -IV) FL kezelése Fenntartó immunterápia immuno kemoterápia után Prima vizsgálat: Salles, Lancet, 2011, 377:42. Fázis-3, prospektív, randomizált. Obszerváció (513)vs.Fenntartó (505) 3 éves PFS:58 %vs.75 %p<0, éves PFS:43 %vs.: 59 %HR:0,57 CR/CRu:52 %vs.72 % Toxicitás (gr.:3/4):17 %vs.24 % Infekció:24 %vs.39 % 6 éves OS:88,7 %vs.87,4 %HR:0,87 Transzformáció:24vs.16 Halálok: Sec. malign.:19vs. 6 Infekció: 4vs. 7 Lymphoma: 28vs.28 A R-fenntartó kezelés nem csökkenti a másodlagos kezelés hatékonyságát (ORR: 79 % vs. 76 %) A fenntartó kezelés R-FCM kezelés után nem tűnik hatásosnak!

PRIMA: PFS Proportion progression-free Months p < HR = % CI = 0.48– Maintenance: Median NR 6-year PFS 59.2% Salles GA, et al. ASH 2013; Abstract 509 (oral). Observation: Median 48 months 6-year PFS 42.7%

Előrehaladott (stád.: II X -IV) FL kezelése Standard első vonalbeli kezelés: BR és a R-CHOP azonos hatású kezelések, elsődleges választásnak ajánlott – BR jobban tolerálható – BR-rel kevesebb a tapasztalat – BR jóval költségesebb R-CVP, R-chlorambucil ajánlott antracyclin kontraindikáció, idős és/ vagy gyengébb általános állapotú betegeknél R-monoterápia, amennyiben kemoterápia bármely formája ellenjavallt, vagy a beteg nem egyezik bele más kezelésbe A fenntartó immunterápiás kezelés az indukciós kezelés szerves része. A progressziómentes túlélést egyértelműen javítja, a teljes túlélést befolyásoló hatás értékelése a mentőterápiák miatt nehéz, hosszabb követés szükséges. (Egyenlőre nem ajánlott purin analog és bendamustin indukció után.)

Előrehaladott (stád.: II X -IV) FL kezelése (nem standard) Radio-immunoterápia indukcióra, illetve konszolidációra Morschhauser, JCO, 2013, 31:1977. Fázis-3 placebo kontrollált vizsgálat. Kemoterápia után Zevalin konszolidáció. FU: 7,3 év. Kontroll (202) vs. Zevalin (207)HRp medián TTNT:3,0 évvs.8,1 év<0,001 medián PFS:13 hónapvs.37 hónap<0,001 8 éves PFS:22 %vs.41 %0,47<0,001 8 éves OS:81 %vs.84 % MDS/AML:0,07 %vs.0,5 %=0,042 Scholz, JCO, 2013, 31: 308. Fázis-2, elsődleges Zevalin, 59 beteg. Medián FU: 30,6 hó 6 hónappal Zevalin után ORR: 87 % (CR/CRu: 56 %). Medián PFS: 26 hónap. Medián OS: még nem értékelhető. Illidge, JCO, 2014, 32: 212. Fázis-2, elsődleges frakcionált Zevalin. 74 beteg. FU: 3,1 év. ORR: 94 % (CR/CRu: 58 %). 3 éves PFS: 58 %, 3 éves OS: 95 %. Medián PFS: 40,2 hónap.

Előrehaladott (stád.: II X -IV) FL kezelése (nem standard) Fenntartó immunterápia immunterápia után RESORT: Kahl, Blood, 2011, 118 (suppl): abstr 6. Prospektív, randomizált vizsgálat Rituximab indukciós kezelés (4x):-rituximab fenntartó 3 havonta progresszióig -obszerváció, progresszió esetén 4x R PFS:3,9 év vs. 3,6 év (p= ns.) QoL: nincs különbség (a szorongásban sem) Fenntartó immunterápia kemoterápia után Hochter, JCO, 2009, 27:1607. Prospektív randomizált vizsgálat. 282 FL beteg. 8 ciklus CVP:-obszervációvs. rituximab fenntartó 3 éves PFS: 33 %vs. 64 %HR: 0,4p<0, éves OS: 86 %vs. 91 %HR: 0,6p=0,08

Előrehaladott (stád.: II X -IV) FL kezelése (csak klinikai vizsgálatban!) Magas rizikójú betegek elsődleges ASCT-ja Al Khabouri, J Natl Cancer Inst, 2012, 104: beteg meta-analízise. Végkövetkeztetés: ASCT nem növeli a teljes túlélést Ladetto, Blood, 2008, 111: beteg. FU: 51 hónap. R-CHOP+obszerváció vs. R-CHOP+HD kezelés és ASCT CRR: 62 % vs. 85 %, de 4 éves OS: 80 % vs. 80 % Elsődleges dose-dense kezelés Watanabe, JCO, 2011, 29:3990. Fázis-2,3 vizsgálat. 299 beteg. R-CHOP-21 vs. R-CHOP-14. Végkövetkeztetés: A dose-dense kezelés nem növelte a PFS-t sem! Baldini, Cancer, 1997, 79:1234. Pilot vizsgálat. ProMACE-CytaBOM-mal. 39 (36) beteg, csak 60 év alattiak(!). 4 éves DFS: 60 %. 44 hónapos OS: 80 %.

R2 FL első vonalbeli kezelésében MDACCCALGB n=5066 Lenalidomide20 mg nap x20 mg nap x Rituximab375 mg/m 2 4 hetente 6x375 mg/m 2 hetente 4x + a 4., 6., 8. és 10. ciklusban Átlag életkor5853 FLIPI ≥ 278%69% RR98%93% CR87%72% 2y. PFS89%- ReferenciaFowler et al. Abstr. 901, ASH 2012 Martin et al. Abstr. 63, ICML-12, 2013 Következtetés/ kérdés: R2 van olyan hatékony, mint az R-kemo?

27 GALLIUM (BO21223) Fázis-3 vizsgálat Rituximab 2 havonta x 2 éven át GA101 2havonta x 2 éven át Rituximab x 8 ciklus + CHOP x 6 vagy rituximab x 8 ciklus + CVP x 8 vagy rituximab x 6 ciklus + bendamustin x 6 CR, PR GA101 x 8 ciklus + CHOP x 6 vagy GA101 x 8 ciklus + CVP x 8 vagy GA101 x 6 ciklus + bendamustin x 6 Első vonalban iNHL (N = 1,400 /1, /) Életkor ≥ 18 év FL (grade 1–3a), lép MZL, nodal/extranodal MZL Stádium III vagy IV, vagy II bulky (d ≥ 7 cm), kezelési indikáció fennáll ECOG ≤ 2 Randomizálá s IndukcióFenntartó Elsődleges végpont PFS FL-ban Másodlagos végpontok PFS (az összes betegen) ORR és CR OS EFS DFS RD TTNT Biztonságosság

1. Herter S, et al. Blood 2010; 116:Abstract 3925; 2. Lim SH et al. Haematologica 2010; 95:135–143; 3. Beers SA, et al. Semin Hematol 2010; 47; 110–114; 4. Mossner E et al. Blood. 2010;115(22): ; 5. Illidge TM. Expert Opin Biol Ther. 2012;12(5):543-5; 6. Niederfellner G et al. Blood. 2011;118(2): MabThera és GA101 (obinutuzumab) hatásmechanizmusának összehasonlítása Glycoengineering Type I/II Complement-dependent cytotoxicity (CDC) Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) Direct Cell Death Type I antibody (Rituximab) Glyco- engineered Type II antibody (GA101)

RANDOMIZÁCIÓRANDOMIZÁCIÓ RANDOMIZÁCIÓRANDOMIZÁCIÓ SABRINA A vizsgálat felépítése Davies A, et al. Brit J Haematol 2013; 161 (suppl 1):Abstract 15 (oral presentation). Stage I N = 127 IV: n = 64 SC: n = 63 Rituximab intravénásan (375 mg/m 2 ) Rituximab SC (1,400 mg) Eső vonalbeli grade 1, 2 or 3a Folliculáris Lymphomás betegek, kezelési igénnyel Fenntartó rituximab 2 havonta 2 éven át 8 x R-CHOP/R-CVP Fenntartó rituximab 2 havonta 2 éven át PR CR 96 hetes követési idő

Sabrina vizsgálat (FL) A subcutan rituximab hatásossága hasonló, mint az intravénás formáé Válaszarány az indukciós kemoterápia szerint IVSC Patients, n Responders, % (n) Patients, n Responders, % (n) ORR All (54) (57) CHOP (34) (40) CVP (20) (20) CR/CRu All (19) (29) CHOP (13) (17) CVP (6) (12) Davies A, et al. Blood 2012;120:Abstract 1629 (poster).

KÖSZÖNÖM FIGYELMET ! dr. Schneider Tamás KÖSZÖNÖM FIGYELMET !