Off label kezelések a gyermekgyógyászatban Dr. Garami Miklós Semmelweis Egyetem ÁOK II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika Budapest, szeptember 15.

Tematika Gyermekgyógyászati gyógyszerpiac sajátosságai (termékek, vevők) Off label kezelések menedzsmentje Off label kezelések (ideális) szabályozása Napi gyakorlat a Tűzoltó utcai Gyermekklinikán Klinikai gyógyszervizsgálatok jelentősége

Gyógyszerpiacra lépés Kiválasztás / preklinikai vizsg. (6,5 év) (5000 elegy) Biol. hatásosság, biztonságosság, gyógyszer formák Fázis I. (1,5 év) ( egészséges önkéntes) Farmakokinetikai (Biztonságossági) vizsgálat Fázis II. (2 év) ( önként jelentkező beteg) Hatékonysági, mellékhatás vizsgálat Fázis III. (2 év) ( önként jelentk. beteg) Hosszútávú használhatóság, költséghatékonyság Törzskönyvezés

Gyermekgyógyászati gyógyszerpiac sajátosságai (termékek, vevők)

Gyermekgyógyászati gyógyszerpiac Méret (1.) Európában a kiskorúak, a népesség 22%-a A kiskorúak létszáma EU-ban 100 millió fő A gyermekek sokáig „terápiás árvák” voltak („therapeutic orphans”)

Gyermekgyógyászati gyógyszerpiac Piaci szereplő(k) (2.) „A gyermekgyógyászok NEM miniatürizált férfiakkal és nőkkel foglalkoznak, csökkentett gyógyszeradagokkal és kisebb testben jelentkező azonos betegségekkel, hanem tevékenységük sajátos, független terjedelemmel és látóhatárokkal rendelkezik.” A. Jacoby,

A „gyermek” mint gyűjtőfogalom

A gyermekkor farmakológiája Újszülöttkor (0-27. nap) Különleges újszülöttkori kórképek előfordulása: pl. ductus Botalli persistens, IRDS, primer pulmonalis hypertonia Az oralis gyógyszerhasznosulás bizonytalanabb (nehezebben megjósolhatóak a farmakokinetikai viszonyok)

A gyermekkor farmakológiája Újszülöttkor (0-27. nap) A vér-agy gát éretlensége folytán a hatóanyagok fokozott KIR-i penetrációjára, a kültakaró permeabilitása miatt pedig fokozott transzdermalis xenobiotikum-felszívódásra számíthatunk A gyógyszerek megoszlási térfogata jelentősen eltérhet az idősebb gyermekkoritól: a magas testfelszín-testsúly arány, továbbá a folyadék víztereinek és zsírtartalmának különbségei miatt

A gyermekkor farmakológiája Újszülöttkor (0-27. nap) A fehérjekötés elégtelensége A szabad frakció növekedése exogén (gyógyszer) és endogén (bilirubin) anyagok vonatkozásában A máj és vese méregtelenítő funkciójának éretlensége

A gyermekkor farmakológiája Csecsemő- és kisgyermekkor (28. nap – 23. hónap) Gyors növekedés, az immunrendszer és a központi idegrendszer érése jellemzi. A máj- és veseműködés fejlődése miatt az 1-2. életévre sok gyógyszer mg/kg-ra számított clearance értéke meg is haladhatja a vonatkozó felnőttkori mutatókat.

A gyermekkor farmakológiája Gyermekkor (2 – 11. év) A máj és vese méregtelenítő folyamatai érettek. A pszichomotoros fejlődés előremenetele miatt, a központi idegrendszerben ható, vagy „mellékható” gyógyszerek adagolásánál különös körültekintés indokolt.

A gyermekkor farmakológiája Serdülőkor ( év) A szexuálhormonok hatását és a kognitív folyamatok fejlődését egyaránt kedvezőtlenül befolyásolhatják a gyógyszerek. Egyes kórképek aktivitása a serdülőkor hormonális hatásaira megváltozhat: pl. asthma bronciale, cukorbetegség, epilepsiás görcsrohamok halmozódása, migraine súlyosbodása.

A gyermekkor farmakológiája Farmakokinetikai változások Testsúly:2X (1-5. hónap) 3X (1-12. hónap) Testfelszín:200%-kal nő az első életévben Energiaforgalom: 3-4X (1-12. hónap)

Gyermekgyógyászati gyógyszerfejlesztés korlátai Klinikai vizsgálóhelyek tapasztalatlansága a 0-18 éves korcsoportban A gyermekpopulációval zajló vizsgálatok szervezésének gyakorlati nehézségei Félelmek a gyógyszertoxicitástól (pl. salycylatok - Reye-syndroma, valproat - hepatotoxiciás) A vizsgálati populáció sérülékeny (vulnerable) volta

Off label kezelések menedzsmentje / szabályozása

Gyermekgyógyászati gyógyszerelés gyakorlata ex lex állapot Nem törzskönyvezett készítmények felírása („unlicensed use” - UK-ban az orvosok számára engedélyezett eljárás) Nem az előirat szerinti gyógyszeralkalmazás („off label use”): az SPC-ben szerepltől eltérő dosis, formuláció, javallati kör vagy korcsoport

Off label kezelések aránya a gyermek- gyógyászatban Általános gyermekgyógyászati osztályokon: 25% Gyermekgyógyászati intenzív osztályokon: 40% PIC/NICU: 80% Gyermekonkológia, gyermek onkohematológia: 90%

„Rögtönzött” formulációk kialakításának módjai Injekciós készítmények oralis alkalmazása Tabletták összetörése, capsulák megbontása és az így nyert por oralis folyadékká formulálása, (vagy újracsomagolása ostyában, esetleg kapszulaként…) Tabletták felezése, negyedelése Felnőttek számára készített oldatok hígítása Meghatározott koncentrációjú oldat készítése tablettákból és beadásuk oralis fecskendővel

Kérelem indikáción túli gyógyszer- rendelés engedélyezésére Formanyomtatvány (a gyógyszerek rendeléséről és kiadásáról szóló 44/2004. (IV. 28.) ESzCsM rendelet melléklete) A kérelem elbírálásának határideje: 20 nap Sürgősségi kérelem: 2 nap Amennyiben a szer a miniszter által kihirdetett szakmai protokollban szerepel, a kezelés azonnal megkezdhető, és ha az OGYÉI 2 napon belül nem hoz határozatot, az engedély megadottnak minősül.

Napi gyakorlat a Tűzoltó utcai Gyermekklinikán

Tűzoltó utcai Gyermekklinika Semmelweis Egyetem ÁOK II. sz. Gyermekgyógyászati Kl. 135 aktív OEP finanszírozott ágy (51 gyermekonkológiai és gyermekhematológiai) Magyar Gyermekonkológiai Hálózat központja daganatos beteg gyermekek 50%-át kezeli

Gyermekkori malignitások jellegzetességei Gyakoriságuk századrésze a felnőttekének újszülött (ebből beteg) 300 új megbetegedés / év Malignus betegségek a halálokok között a balesetek után a második helyen állnak Eredményesen gyógyíthatóak (75%) Késői mellékhatások: életminőség

Magyar Gyermekonkológiai Hálózat Egységes kezelési protokollok Egységes szupportaciós irányelvek Magyar Gyermekonkológiai Regiszter Nemzetközi eredményekkel közel megegyező hazai kezelési eredmények Egységes rehabilitációs program

Gyermekonkológia, mint az off-label alkalmazás „centruma” Onkológia több tumorfajta létezik, mint a tumor ellenes szerek jóváhagyott indikációi Gyermekgyógyászat a legtöbb gyógyszert nem vizsgálták gyermekeken, ezért „alkalmazása tapasztalat hiányában nem ajánlott”

EURO-E.W.I.N.G Study

RxRxRxRx R1 R2 BuMel CEM INDUCTION: INDUCTION: Rapid COJEC MGT/PBSC MGT/PBSC Sx harvest PBSC CBDCA 750 mg/m² A VP mg/m² VCR 1.5 mg/m² CBDCA 4x ctn iv 425mg/m² VP16 4x ctn iv338mg/m² L-PAM 3x short iv 70mg/m² Staging local MRI / CT /US, mIBG, BM(aspirate/biopsy) CYC 1050 mg/m² C C VP mg/m² VCR 1.5 mg/m² CDDP 80 mg/m² B B VCR 1.5 mg/m² G-CSF Supportive Care: R0 Neupogen® 5µg/kg R0 BU 4x150mg/m²/d p.o. L-PAM 140mg/m²/d short i.v. Day A B C B A B C B Course MRD Treatment 13 cis retinoic acid po 160mg/m2/day x 14 days every 4 weeks Days after Start of 13 cis RA Ch anti GD2 AB iv 20mg/m²/day x 5 days every 4 weeks R2B R2A CBDCA VP16 VCR CDDP CYC R0 local MRI / CT only post surgery 21Gy BM aspirates only / local ultrasound R0

Jelen gyakorlat Minden beteg, minden felvétele egy új kezelési ciklusra, egyedi engedéllyel kezdhető csak meg Nagyobb centrumokban elviselhetetlen teher, még akkor is, ha gyorsított és sürgős eljárás OGYÉI-nak ugyanezek feldolgozása FDA: egy protokoll – egy űrlap – egy engedély Minden további beteget lehet e szerint kezelni

Javasolt ideális (nem) megoldás Protokollok elfogadása a munkacsoport által Szakmai kollégium jóváhagyása OGYÉI jóváhagyja az egész protokollt (pl. FDA Treatment Investigational New Drug application form), mely több betegre érvényes OEP (FIFO): bevételezés a finanszírozott protokollok közé Törvénymódosítás (evidencia-kitétel, előírat)

Tűzoltó utcai Gyermekklinika kérelem / hó OGYI 1 fő diplomás orvos („diplomás nővér”) 2 fő diplomás informatikus

Gyermekgyógyászati klinikai gyógyszervizsgálatok jelentősége

Nemzetközi szabályozás / USA BPCA Best Pharmaceuticals for Children Act (gyermekgyógyászati regisztráció esetén + 6 hónap piaci exkluzivitás) PREA Pediatric Research Equity Act (az új gyógyszerek alkalmazási előíratában bizonyos gyermekgyógyászati adatok is szerepeljenek)

Nemzetközi szabályozás / EU Paediatric Regulation EMA Paediatric Committee (PDCO) (minden EU tagállam képviselteti magát) Paediatric Investigation Plan (PIP) (új hatóanyagok esetében kötelezővé tett gyermekgyógyászati klinikai fejlesztés) Paediatric Use Marketing Application (PUMA) (gyermekgyógyászati indikáció regisztrálása szabadalmi védettséggel már nem rendelkező gyógyszerek esetében)

Fókuszban a gyermekgyógyászat Gyógyszergyárak Gyermekgyógyászati vizsgálatokra specializált klinikai kutatás-fejlesztés Hivatásos vizsgálatszervezők (CRO) Gyermekgyógyászati vizsgálatokra spec. - Premier Research - INC Research - Auxillis Clinical Development Gyermekgyógyászati vizsgálói hálózatok SMO modellekként is működnek

Gyermekgy. vizsgálói hálózatok Magyarország - Magyar Gyermekonkológiai Hálózat (onkológia) - Futurenest Clinical Research (háziorvosi háttér) - MCRN-Hungary (teljes gyermekgy. spektrum) (Medicines for Children Research Network) EU (EMA) Enpr-EMA (European Network of Paediatric Research at the European Medicines Agency)

Tűzoltó utcai Gyermekklinika OGYI/OGYÉI által csecsemő- és gyermekgyógyászat területen II.-fázisú klinikai vizsgálat végzésére alkalmas vizsgálóhelynek minősítve október 16. I.-fázisú klinikai vizsgálat végzésére alkalmas vizsgálóhelynek minősítve május 5.

Tűzoltó utcai Gyermekklinika