III. Sz. Belgyógyászati Klinika Lymphoma és myeloma Dr. Varga Gergely, Dr.Farkas Péter Semmelweis Egyetem III. Sz. Belgyógyászati Klinika

Lymphomák WHO klasszifikációja Prekurzor B- és T-sejtes Perifériás B-sejtes (90%) Nagymalignitású Kismalignitású Plazmasejt tumorok (myeloma, plasmocytoma) Perifériás T- és NK-sejtes Hodgkin-lymphoma Poszttranszplantációs lymphoproliferatív betegség Histiocyta és dentritikus sejt tumor

Lymphomák WHO klasszifikációja Prekurzor B- és T-sejtes Perifériás B-sejtes (90%) Kismalignitású Nagymalignitású Plazmasejt tumorok (myeloma, plasmocytoma) Perifériás T- és NK-sejtes Hodgkin-lymphoma Poszttranszplantációs lymphoproliferatív betegség Histiocyta és dentritikus sejt tumor

A B-sejtek érése Ig Prekurzor B-sejtes leukaemiák sIgM,D sIgM,G,A sIgM Sejtfelszíni markerek CD19 CD10 CD20 CD38 Prekurzor B-sejtes leukaemiák CLL, B-sejtes lymphomák Waldenström, myeloma

Érés a nyiroktüszőben A B D E C immunoblast B lympho- cyta F kis nem hasadt nagy nem hasadt G kis hasadt nagy H T- lymphocyta plazma- sejt kis lymphocyta

A nyirokcsomó szerkezete Follicularis lymphoma Burkitt-lymphoma Köpeny zóna: köpenysejtes NHL Sézary-szindróma Mycosis fungoides Perifériás T-sejtes lymphoma CLL/SLL Waldenström- macroglobulinaemia

Epidemiológia / etiológia A lymphomák a daganatos betegségek 3%-át képviselik, Magyarországon évente körülbelül 1000 új eset van. Bármely életkorban előfordulhatnak, gyakoribbak 50 éves kor felett. Az incidencia az utóbbi 30 évben megkétszereződött. Ritkán vírus okozta (EBV), általában ismeretlen az etiológia (élet során összeszedett genetikai ártalmak).

Differenciáldiagnózis Gyulladásos, fertőzéses állapotok Bakteriális: Staphylococcus aureus, béta-hemolizáló Streptococcus, macskakaparás betegség, actinomycosis, tularaemia, arcbőr, fejbőr gyulladásai, mycobacterium Virális: EBV, HIV, Herpes simplex, CMV Paraziták (toxoplasma) Gombás (coccidioidomycosis) Immunológiai kórképek SLE

Differenciáldiagnózis Egyéb daganatok Nyak: pajzsmirigy, gége lymphadenitis Supraclavicularis: gyomor, tüdő Inguinalis: nőgyógyászati Mediastinum: tüdő, nyelőcső Retroperitoneum: pancreas, gyomor, here Csont: egyéb daganat metasztázis

Diagnózis 1. Biopszia 2. Staging CT 3. Csontvelő

Lymphoma – Stádiumbeosztás 1. I. Egyetlen nyirokcsomó-láncolat (I), vagy egyetlen extranodalis szerv érintett (IE) II. Két vagy több nyirokcsomólánc érintett a rekesz egyik oldalán (II), vagy nyirokcsomó + contiguus extranodalis szerv (IIE) III. Több nyirokcsomó-láncolat érintett a rekesz mindkét oldalán, lépinfiltrációval (IIIS) és/vagy limitált nem nyirokszervi érintettség (IIIE) IV. Disszeminált betegség, csv., lymphoid, ill. non-lymphoid szervek érintettségével (pl. csontvelő) Általában CT + csontvelő-biopszia, a PET vizsgálat szenzitívebb.

Lymphoma – Stádiumbeosztás 2. B tünetek: fogyás éjjeli izzadás láz A betegség aktivitására utalnak. Stádium 1A, 1B, 2A stb. Hodgkin-lymphománál prognosztikai jelentősége van.

Nagymalignitású (agresszív, high-grade) lymphoma Hirtelen kezdet, gyorsan növekvő nyirokcsomók Gyakran B tünetek (láz, fogyás, éjjeli izzadás) A kezelés nem halasztható Kemoszenzitív → általában gyógyítható Prognózis: az altípustól és a stádiumtól függ

Click for Next Image in Sequence Large multi-lobulated mass within the abdomen surrounding but not obstructing the aorta and mesenteric arteries. 1. beteg: fiatal férfi Két hét alatt kialakult jelentős állapotromlás, láz, fogyás, hasi fájdalom. Hasi terime tapintható. CT vizsgálat: Click for Next Image in Sequence

1. beteg: diagnózis Leletek: CT: kiterjedt hasi tumor LDH: 5000 U/l → magas proliferáció Szövettan (laparoszkópos biopszia): Burkitt- lymphoma Csontvelő: infiltrált

1. beteg: kezelés CODOX-M/IVAC (rövid, nagydózisú kemoterápia) Jó klinikai válasz Kezelés utáni CT: korábbi tumor jelentősen regrediált PET-CT: nincs aktivitásfelvétel

Burkitt-lymphoma Afrikai (endémiás), Európában non-endémiás Tumorsejtek 10-25 mm, sok nucleolus, „starry sky” Serdülőkor, fiatal felnőttek, extranodalis tumormassza, állkapocs, hasüreg (gyomor, belek), ritkán B-ALL képe t(8;14), t(2;8), t(8;22): c-myc oncogen Endémiás esetekben látens EBV infekció Perifériás B-sejtek, CD10, IgM Lefolyás változó, de agresszív kemoterápiával gyógyulás érhető el 23 év felett autológ őssejt átültetés

Diffúz nagy B-sejtes lymphoma Tumorsejtek változatosak a különböző formákban, de nagyok Bármely életkorban, de inkább felnőttek érintettek Gyakran egyetlen gyorsan növekvő nyirokcsomó, de 30 %-ban extranodalis massza (GI, bőr, csont, agy, oropharynx, máj, lép), terminálisan leukaemia felléphet Több altípus: HIV, immundeficiencia-asszociált: EBV-fertőzés okozza, T-sejtes immunitás helyreállításakor betegség regresszió! Testüregi nagy B-sejtes lymphoma − humán herpesvirus 8 fertőzés t(14;18) 30%-ban, de 30 %-ban chr. 3 átrendeződés, Bcl-6 érintettséggel Perif. B-sejtek, variab. CD5, CD 10 expr., sIg poz., TdT neg. Low-grade lymphomából (MZL, FL) transzformálódhat

Diffúz nagy B-sejtes lymphoma Lefolyás változó, de jó eséllyel gyógyítható Arany standard: R-CHOP kemoterápia R = rituximab, a lymphomasejtek felszínén lévő CD20 fehérje ellen kifejlesztett antitest.

Diffúz nagy B-sejtes lymphoma R-CHOP kezelés -Rituximab -Cyclophosphamid -Doxorubicin -Vincristin -Prednisolon 4. 6. 8. 1.hét 4.hét 7.hét 10.hét... 22.hét... Biopszia Csontvelővizsgálat CT - staging CT restaging PET

2. beteg: 60 éves férfi Korábban egészséges, 5 éve észlel nyaki nyirokcsomókat, de ezek eddig mindig visszahúzódtak, az utóbbi hónapokban viszont növekednek. Nem fogyott, jól van. Státus: nyakon 3-4 cm-es, axillarisan 1-2 cm-es, inguinalisan 1-2 cm-es nycs., lép és máj nem nagyobb. Laborban kissé magasabb LDH, mérsékelt pancytopenia.

2. beteg: CT nyak: has:

2. beteg: szövettan Szövettan a nyaki teriméből: Follicularis lymphoma

2. beteg: kezelés A beteg nem akart intravénás kemoterápiát, jól reagált 6 hónapon át adott orális chlorambucil kezelésre. 5 éve nincs progresszió.

Kismalignitású (indolens, low-grade) lymphoma Idősebb betegek Lassan nő Generalizált nyirokcsomó-megnagyobbodás Gyakori csontvelő-érintettség Lefolyás: 10 év körüli Nem gyógyítható: korai, agresszív kemoterápia nem javítja a túlélést Remissziók és relapszusok Tünetmentes beteget nem kell kezelni: cél a jó életminőség

Follicularis lymphoma Tumorsejtek normál folliculus centrum sejtekhez hasonlítanak Centroblast/centrocyta arány alapján Gr. I., II., III., klinikailag is egyre agresszívebb T(14;18) Bcl2 protein overexpresszió CD10 poz., CD5 neg., perif. B-sejt, sIg poz. Csak a tünetes beteget kell kezelni: B tünet Növekvő nyirokcsomó Szervelégtelenség (pl. bélkompresszió, májinfiltráció, csontvelő- elégtelenség)

3. beteg: 20 éves nő 2 hónapja észlel a nyak bal oldalán növekvő terimét. Láz, fogyás, éjjeli izzadás nincs. CT: nyaki és mediastinalis lymphadenomegalia. Biopszia: Hodgkin-lymphoma.

3. beteg: 20 éves nő 2 hónapja észlel a nyak bal oldalán növekvő terimét. Láz, fogyás, éjjeli izzadás nincs. CT: nyaki és mediastinalis lymphadenomegalia Biopszia: Hodgkin-lymphoma. Sternberg-Reed sejt Normális lymphocyta

3. beteg: kezelés ABVD kemoterápia 4. ciklus utáni CT már nem mutat nyirokcsomókat. → Még 2 ciklus. 2 év után nincs relapsus: nagy valószínűséggel véglegesen meggyógyult. Más esetben: 4. ciklus után regresszió, de még vannak nycs.-k → Még 4 ciklus kemoterápia. PET-CT: ha pozitív → autológ őssejtátültetés

Főbb klinikai különbségek Hodgkin-, ill. non-Hodgkin lymphomákban Hodgkin-lymphoma Gyakran egyetlen nyirokcsomó-láncolat érintett „Megjósolható” contiguus terjedés Mesentericus nyirokcsomók és a Waldeyer-gyűrű ritkán érintett Extranodalis érintettség ritka Non-Hodgkin lymphoma Több régió nyirokcsomói érintettek „Megjósolhatatlan” non contiguus terjedés Mesentericus nyirok- csomók, Waldeyer-gyűrű gyakran érintett Extranodalis érintettség gyakori

Hodgkin-lymphoma Kezdetben egyetlen régió nyirokcsomó-láncolatát érintő lymphoproliferatív betegség Neoplasticus sejtek: Sternberg−Reed-sejtek (sejtes elemek 1-5%-a) CD30+, CD15+, CD45-, CD20-, CD3- Mononukleáris variáns: Hodgkin-sejt, lacunaris sejt További „szereplők” nem neoplasztikus eredetűek: ly-k, plazmasejtek, eo-k, ma-k Citokinek: IL-4, IL-5, TNF-α, GM-CSF, TGF-β

Hodgkin-lymphoma − prognózis Jól reagál a kemoterápiára Nem túlkezelni, mert a kemoterápia kardiotoxikus, tüdőfibrosis szekunder tumorokat okoz infertilitást okoz

Hodgkin-lymphoma − szövettani típusok „Új”: Nodularis, lymphocyta predomináns („FL-szerű”) Klasszikus: Nodularsclerosis fiatal nők 1.-2. stádium Kevert sejtes férfi > nő 50%-ban 3.-4. stádium Lymphocyta-depléció idős férfiak, disszeminált Lymphocyta-gazdag

4. beteg: idős úr derékfájással Magas süllyedés, fokozódó anaemia miatti konzílium, dereka fáj, testmagassága 4 cm-t csökkent az utóbbi években.

4. beteg: idős úr derékfájással IgG paraprotein okozza a magas süllyedést

4. beteg: idős úr derékfájással Csontröntgen

4. beteg: idős úr derékfájással Csontröntgen PET scan:

4. beteg: idős úr derékfájással Csontröntgen PET scan:

4. beteg: idős úr derékfájással Csontvelő

4. beteg: kezelés 1) 6x cyclophosphamid, thalidomid, dexmathason kezelés, majd autológ csontvelőátültetés → komplett remisszió 2 év múlva relapszus 2) 6x bortezomib, dexamethason kezelés → 2. komplett remisszió újabb 2 év múlva relapszus

Myeloma Monoklonális plazmasejtek infitrálják a csontvelőt. Immunglobulint termelnek fölöslegben (ált. IgG vagy IgA) ez az M (myeloma!!!!)-protein A plazmában fölöslegben vannak jelen könnyűláncok is (lambda/kappa, Bence-Jones protein a vizeletben) Idős betegek (60 év fölött) Incidencia: 5-7/100e

Myeloma − tünetek C Hypercalcaemia okozta zavartság, obstipatio, polyuria R Veseelégtelenség (myeloma vese) A Anaemia (csontvelő infiltráció) B Lyticus csontléziók okozta csontfájdalom, csonttörések Infekciók (immunszuppresszió) AL amyloidosis

Myeloma − kezelés Kell-e? Smouldering myeloma: panaszmentes, nem kell kezelni, csak szorosan monitorizálni Számos kemoterápás protokoll Új szerek thalidomid bortezomib Őssejt-transzplantáció Túlélés átlagosan 5 év körüli

MGUS Igen gyakori állapot Az 50 év feletti korosztály 1-2%-ában, a 70 év felettiek 3-4%-ában van jelen. Jelentőségét az adja, hogy a betegek egy viszonylag kis része, évi 1%-a progressziót mutat, és ezeknél a betegeknél idővel kezelést igénylő myeloma fejlődik ki. Ezért élethossziglani követés szükséges. Kell-e csontvelővizsgálat?

Myeloma − differenciáldiagnózis Tumoráttét, pl. prostata, mamma, tüdő (tumoráttét + MGUS!) Waldenström-macroglobulinaemia (IgM paraprotein) Smouldering myeloma MGUS Rheumatológiai kórképek (+ MGUS!)